Oxyhomologation diastéréosélective de la sérine : développement de la méthodologie MAC

Diastereoselective oxyhomologation of serine : MAC methodology development

• Auteur / Autrice : Mathieu Esgulian
• Direction : David Aitken
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 17/11/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Cyrille Kouklovsky
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Aitken, Cyrille Kouklovsky, Thierry Constantieux, Sandrine Py
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Thierry Constantieux, Sandrine Py

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés hétérocycliques

Acides aminés

Mots clés libres

Réaction multicomposés

One-pot

Oxyhomologation

Aminoacide

Hétérocycle

Umpolung

Multicomponent reaction

One-pot

Oxyhomologation

Aminoacid

Heterocycle

Umpolung

Résumé

La méthodologie MAC consiste à employer des réactifs umpolung pour permettre l’insertion formelle d’une fonction carbonyle entre un électrophile et un nucléophile. Cette thèse est consacrée à l’oxyhomologation diastéréosélective de la L-sérine grâce à un développement significatif de la méthodologie MAC à trois composants en one-pot, conduisant à l’obtention de dérivés orthogonalement protégés de l’acide α, γ-dihydroxy-β-aminobutyrique. Ce dernier est une brique moléculaire acyclique à 4 atomes de carbone hautement fonctionnalisée qui est souvent intégrée dans les squelettes de molécules biologiquement actives.Nous avons tout d’abord étudié la synthèse de réactifs MAC silylés à partir du malononitrile. La synthèse du H-MAC-TBS a été optimisée et deux nouveaux réactifs MAC silylés, le H-MAC-TES et le H-MAC-TBDPS, ont été préparés.Dans un premier temps, nous avons étudié l’oxyhomologation du N-Boc-O-Bn-L-sérinal avec le H-MAC-TBS en présence de différents alcools dans des conditions réactionnelles douces. En présence de méthanol, des α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoates de méthyle orthogonalement protégés ont été préparés avec des bons rendements et avec un ratio diastéréoisomérique syn/anti = 80/20.L’utilisation du H-MAC-TBDPS a permis d’améliorer la diastéréosélectivité de la réaction MAC (syn/anti = 90/10). L’étude des différents modes de cyclisation des α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoates de méthyle a été réalisée par la suite. Des hétérocycles fonctionnalisés à 3, 5 et 6 chaînons ont été ainsi sélectivement synthétisés.De nouvelles oxazolidinones et oxazolines hautement fonctionnalisées ont été préparées de cette façon. En revanche, malgré nos efforts approfondis, une cyclisation pour donner un hétérocycle à 4 chaînons n’a pas été réalisée.L’absence de réactivité de la fonction alcool libre en α de ces esters N-protégés et γ activés a été inattendue.Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’oxyhomologation de l’aldéhyde de Garner, un dérivé cyclique N,O-protégé du L-sérinal, par des réactions MAC. En présence de divers nucléophiles, cette réaction a conduit diastéréosélectivement à des esters et des amides protégés de l’acide α, γ-dihydroxy-β-aminobutyrique avec des bons rendements et avec une diastéréoselectivité anti, allant jusqu’à un ratio diastéréoisomérique syn/anti = 10/90 en utilisant le H-MAC-TBDPS. Il s’agit des premiers exemples de diastéréosélectivité antiobservée pour une réaction MAC. Des hétérocycles fonctionnalisés à 3 et 5 chaînons ont été sélectivement synthétisés et, grâce à une oxydation sélective en position γ, des dérivés de l’acide érythro-β-hydroxyaspartique et de l’érythro-β-hydroxyasparagine orthogonalement protégés ont été préparés.

MAC methodology is a synthetic technique which employs an umpolung reagent to formally insert a carbonyl function between an electrophile and a nucleophile. This thesis is devoted to the diastereoselective oxyhomologation of L-serine thanks to a significant development of 3-component one pot MAC methodology, providing a synthesis of orthogonally-protected derivatives of α, γ-dihydroxy-β-aminobutyric acid. This latter is a highly functionalized, acyclic, 4-carbon molecular building block which is a constituent part of various biologically active molecules.The synthesis of silylated MAC reagents from malononitrile was first studied. H-MAC-TBS’s synthesis was optimized and two new silylated MAC reagents, H-MAC-TES and H-MACTBDPS,were prepared.In a first study, the oxyhomologation of N-Boc-O-Bn-L-serinal was examined using H-MACTBS and a panel of alcohols in mild conditions.Methyl esters of orthogonally-protected α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoic acid were prepared in good yields and with a diastereoisomeric ratio syn/anti = 80/20. The use of H-MAC-TBDPS improved the diastereoselectivity of the MAC reaction to syn/anti = 90/10.Subsequently, different cyclization modes of methyl α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoate were investigated, leading to the selective synthesis of functionalized 3-, 5- and 6-membered ring heterocycles, including new highly functionalized oxazolidinones et oxazolines. In contrast, despite considerable efforts, we were unable to induce cyclisation to forma a 4-membered ring heterocycle, due to the surprising lack of nucleophilicity of the free alcohol function in the acyclic precursors.In a second study, we examined the oxyhomologation of Garners aldehyde, a cyclicN,O-protected derivative of L-serinal, using a selection of nucleophiles via one-pot MAC methodology. These reactions furnished protected ester and amide derivatives of α, γ-dihydroxy-β-aminobutyric acid in good yields with an anti diastereoselectivity with a ratio as high as syn/anti = 10/90 when H-MAC-TBDPS was used as the MAC reagent. These are the first known examples of MAC reactions which proceed with anti diastereoselectivity.Functionalized 3- and 5-membered ring heterocycles were prepared from these adducts,and via selective oxidation at the γ-position,orthogonally-protected derivatives of erythro-β-hydroxyaspartic acid and erythro-β-hydroxyasparagine were prepared.