Synthèse d'hétérocycles chiraux par catalyse à l'Au(I) et développement de nouveaux phosphahélicènes pour la catalyse énantiosélective

Au(I) catalyzed synthesis of chiral heterocycles and development of new phosphahelicenes as ligands for enantioselective catalysis.

• Auteur / Autrice : Valentin Magné
• Direction : Angela Marinetti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 30/10/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Gandon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Angela Marinetti, Vincent Gandon, Sami Lakhdar, Philippe Belmont, Jieping Zhu, Xavier Guinchard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sami Lakhdar, Philippe Belmont

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse totale

Indole

Catalyse asymétrique

Catalyse à l'or

Mots clés libres

Catalyse

Enantiosélectivité

Spiroindole

Au(I)

Phosphahélicène

Catalysis

Enantioselectivity

Spiroindole

Au(I)

Phosphahelicene

Résumé

La catalyse à l’Au(I) est un outil très puissant pour la synthèse d’hétérocycles, en particulier dans des réactions impliquant des alcynes ou des allènes. Il est notamment possible de l'appliquer dans la synthèse de molécules complexes et dans un contexte de synthèse totale. Au cours de ce travail de thèse, nous avons développé de nouveaux complexes d'Au(I) chiraux, mais également de nouvelles réactions catalytiques. Nous avons développé une nouvelle famille de phosphines chirales énantiopures à chiralité hélicoïdale, obtenues par une étape-clé de cyclotrimérisation [2+2+2] d’alcynes. Elles ont pu être engagées dans des étapes de fonctionnalisations tardives, de manière à modifier l’environnement stérique et de modifier l’excès énantiomérique obtenu lors des étapes catalytiques. Nous avons étudié la complexation des phosphines avec des sels d'Au(I). Les phosphahélicènes obtenus ont ensuite été évalués dans une réaction de cycloisomérisation, et une bonne activité catalytique et un excès énantiomérique atteignant 94 % a été mesuré. De nouvelles réactions de synthèse de dérivés spiroindoliques par catalyse à l’Au(I) ont aussi été mises au point, par le biais de réactions de cyclisation désaromatisante sur des N-propargyl tryptamines. Ainsi, de nouveaux spirooxindoles et de nouvelles spiroindolénines ont été synthétisées. Enfin, une réaction énantiosélective de cycloisomérisation d'un allenyl pyrrole a été mise au point en utilisant des complexes d'Au(I) chiraux. Elle a conduit à un intermédiaire synthétique avancé, qui a été converti en quelques étapes en (-)-rhazinilame, un produit naturel d'intérêt biologique. Ainsi nous avons décrit la plus courte synthèse totale de ce composé.

Au(I) catalysis is a powerfull tool for heterocycles synthesis, particularly in reactions involving alkynes or allenes. It can be applied both in the synthesis of complex molecules or in the context of total synthesis. During this PhD work, we have developed new chiral Au(I) complexes and new catalytic reactions. We have developed a new family of enantiopure chiral phosphines featuring helicoïdal chirality, obtained by a [2+2+2] cyclotrimerization of alkynes as key step. They have been engaged in late stage functionalization, so as to modify the steric environment and to modify the enantiomeric excess obtained during the catalytic steps. We then studied the phosphine complexation with Au(I) salts. The corresponding phosphahelicenes have been engaged in cycloisomerization reactions. With the best catalyst, a good catalytic activity and an enantiomeric excess of 94 % have been measured. New reactions catalyzed by Au(I) complexes for the synthesis of spiroindolic compounds have been studied, by dearomatizing cyclisation of N-propargyl tryptamines. With this approach, new spirooxindoles and new spiroindolenines have been synthetized. Finally, the enantioselective cycloisomerization of an allenyl pyrrole was studied with chiral Au(I) catalysts. This reaction led to an advanced intermediate, which was converted in few steps to (-)-rhazinilam, a natural product featuring interesting bioactivities. Thus we have described the shortest total synthesis of this natural compound.