Étude de la septine 9 et des phosphoinositides dans la cancérogénèse hépatique

Study of septin 9 and phosphoinositides in hepatic carcinogenesis

• Auteur / Autrice : Juan Peng
• Direction : Ama Gassama-Diagne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 08/11/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Guettier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ama Gassama-Diagne, Catherine Guettier, Anne Corlu, Bruno Goud, Cécile Badoual, Didier Samuel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Corlu, Bruno Goud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cholangiocarcinome

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

Septine 9

Phosphoinositide

Cancer hépatobiliaire

Septin 9

Phosphoinositide

Hepatobiliary cancer

Résumé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cholangiocarcinome (CCA) sont 2 types de cancer primitif du foie. Le CHC est le plus fréquent, cependant l’incidence du CCA augmente partout dans le monde avec un diagnostic difficile, un mauvais pronostic et des thérapies très limitées. Ce travail avait pour objectif d'identifier des cibles pour le diagnostic et la thérapeutique du CCA. Il est basé sur l'étude de la septine 9 et des phosphoinositides (PIs). La septine 9 appartient à une famille de GTPases qui participent à l’organisation des microtubules et du cytosquelette d’actine. Les septines sont impliquées dans la cytokinèse, le trafic vésiculaire et la polarité cellulaire, elles sont aussi des partenaires importantes des PIs. Pour déterminer le rôle de la septine 9 dans le CCA nous nous sommes intéressés à son interaction avec les PIs et avec l’inhibiteur de l’inducteur et activateur de la transcription 1 (PIAS1) qui a été décrite comme une protéine pouvant agir comme une SUMO ligase pour les septines. Nous avons étudié l’expression de la septine 9 et de PIAS1 dans le CCA et le CHC. Nous avons mis en évidence un mécanisme original par lequel, la production du PtdIns5P (Phosphatidylinositol -5-phosphate) permet un recrutement de la septine 9, la stabilisation des microtubules et le transport de PIAS1 du cytoplasme vers le noyau. Il démontre un rôle important des septines en association avec les PIs dans le trafic. De plus, nous avons montré que la septine 9 est un régulateur de la signalisation de l’interféron γ qui agit au niveau de la phosphorylation de STAT1 et l’entrée de PIAS1 dans le noyau. Ce travail peut constituer une nouvelle piste pour la recherche des thérapies ciblées en immunothérapie dans le traitement de ce cancer.

Hepatocellular carcinoma (HCC) and cholangiocarcinoma (CCA) are two types of primary liver cancer. HCC is the most frequent, however the incidence of CCA increases throughout the world with a difficult diagnosis, poor prognosis and very limited therapies. The objective of this work was to identify targets for the diagnosis and treatment of CCA. It is based on the study of septin 9 and phosphoinositides (PIs). Septin 9 belongs to a family of GTPases that participate in the organization of microtubules and the actin cytoskeleton. Septins are involved in cytokinesis, vesicular trafficking and cellular polarity and are also important partners of PIs. To determine the role of septin 9 in the CCA, we investigated its interaction with PIs and with Protein inhibitory of activated STAT1 (PIAS1), which has been described as a SUMO ligase for septins. We studied the expression of septin 9 and PIAS1 in CCA and CHC. We have demonstrated an original mechanism by which la production of PtdIns5P allows the recruitment of septin 9, the stabilization of microtubules and the transport of PIAS1 from the cytoplasm to the nucleus. It demonstrates an important role of the septins in association with the PIs in trafficking. Besides, we have shown that septin 9 is a regulator of interferon γ signaling which acts at the level of the phosphorylation of STAT1 and the entry of PIAS1 into the nucleus. This work can constitute a new avenue for the research of targeted immunotherapy for this cancer.