Rôle des cellules dendritiques plasmocytoïdes dans la leucémie myélomonocytaire chronique
Auteur / Autrice : | Nolwenn Lucas |
Direction : | Éric Solary |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 02/11/2017 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Hématopoïèse normale et pathologique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-2019) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Laurence Zitvogel |
Examinateurs / Examinatrices : Éric Solary, Laurence Zitvogel, Nathalie Bendriss-Vermare, Daniel Olive, Bruno Quesnel, Vassili Soumelis | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Bendriss-Vermare, Daniel Olive |
Mots clés
Résumé
Une infiltration médullaire par des cellules plasmocytoïdes CD123+ est présente chez certains patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), mais les mécanismes aboutissant à la génération de ces cellules, et leur impact sur l'évolution de la maladie n'ont jamais été explorés. En cytométrie en flux, nous avons détecté un excès de cellules mononucléées négatives pour les marqueurs de lignée lymphocytaires, monocytaires et granulocytaires, et exprimant CD123, HLA-DR, BDCA-2, BDCA-4 et CD4 dans la moelle de 39/161 patients(24%) . L'analyse de ces cellules en microscopie conventionnelle et électronique, en cytométrie en flux et leur analyse transcriptomique identifient ces cellules comme d'authentiques cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDCs). Ces pDCs répondent à la stimulation par des agonistes de Toll-like receptor 9 (TLR9) et de TLR7 en produisant respectivement de faibles quantités d'interféron alpha et de grandes quantités d'interleukine 8. Le séquençage d'exome complet de monocytes et de pDCs triés détecte une ou plusieurs mutations qui activent constitutivement la voie Ras chez tous les patients riches en pDCs, avec un certain niveau d'hétérogénéité sous-clonale. Les cellules CD34+ de patients LMMC riches en pDCs génèrent de grandes quantités de pDCs en culture ex vivo, y compris en l'absence de FMS-like tyrosine kinase 3-ligand (Flt3-L). Dans des expériences de coculture, les pDCs extraites de moelles de LMMC riches en pDC diminuent la prolifération des cellules CD34+ de manière dose-dépendante. L'augmentation des pDCs est associée à une expansion des lymphocytes T régulateurs (Tregs). L'analyse rétrospective d'une cohorte de 212 patients atteints de LMMC a montré un effet mitigé de l'infiltration médullaire par des cellules CD123+ TCL1+ sur la survie, avec une tendance à une meilleure survie globale chez les patients riches en pDCs, mais également un risque accru de transformation en leucémie aigüe.