Particules de type “cage” pour des applications biomédicales
Auteur / Autrice : | Xue Li |
Direction : | Ruxandra Gref |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance le 13/10/2017 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) |
Laboratoire : Institut des sciences moléculaires d'Orsay (2010-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Laure Catala |
Examinateurs / Examinatrices : Ruxandra Gref, Laure Catala, Frédéric Chaubet, Laurence Motte, Peter York, Frédéric Laurent | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Chaubet, Laurence Motte |
Mots clés
Résumé
Les systèmes à délivrance de médicaments sont des technologies conçues pour administrer des molécules actives de façon optimisée afin d’améliorer leurs effets thérapeutiques tout en minimisant les effets secondaires. En effet, ces systèmes permettent une libération au niveau d’une cible thérapeutique. Les particules de type «cage» ont récemment attiré une attention particulière en raison de leur capacité accrue à (co)incorporer et à protéger des molécules actives vis-à-vis de dégradations in vivo. Les cyclodextrines (CDs) sont des exemples type de molécules "cage", possédant une cavité hydrophobe et une surface extérieure hydrophile. Nous avons élaboré tout d’abord des assemblages supramoléculaires à base de CDs d'environ 100 nm par une méthode douce consistant à mélanger deux solutions aqueuses de polymères neutres : 1) polymère de β-CD et 2) dextrane greffé avec la benzophénone, molécule invitée formant des complexes d’inclusion avec les CDs. La procédure de préparation « verte» en une seule étape rend la formulation attractive, malgré sa relativement faible capacité d’encapsulation (5%pds). Afin d'améliorer cete charge, nous avons élaboré des particules hybrides organiques-inorganiques (MOFs) à base de CDs. Avantageusement, les CD-MOF comportent non seulement des cavités de CD, mais aussi de larges pores engendrés lors l’auto-assemblage de CDs. Le lansoprazole a été incorporé avec succès (23%pds) dans les CD-MOFs et nous avons montré que chaque CDs était capable d’accueillir une molécule de principe actif. Cependant, l’inconvénient majeur des CD-MOFs est leur faible stabilité en milieu aqueux, limitant leur domaine d’application. Une modification de surface est apparue donc nécessaire pour améliorer leur stabilité. Notre stratégie a été d’incorporer les CD-MOFs dans des matrices d'acide polyacrylique (PAA). Des microsphères composites d’environ 650 nm ont été élaborées avec succès et ont permis une bonne stabilité et une libération prolongée sur plus de 48 h. Avantageusement, ces particules composites n’étaient pas toxiques in vitro même à des concentrations élevées. Ainsi, nous nous sommes orientés vers l’étude comparative de MOFs plus stables dans l’eau, à base de trimesate de fer. Les MIL-100 (Fe) (Material of Institute Lavoisier) figurent parmi les premiers MOF étudiés en tant que nanomédicaments (nanoMOFs). Ces particules, parfaitement stables dans l'eau, se dégradent dans des milieux contenant des phosphates en perdant rapidement leur caractère cristallin et leurs ligands constitutifs. De façon étonnante, nous avons constaté que malgré leur dégradation, ces MOFs conservent leur taille intacte. Une analyse approfondie basée sur la microscopie de Raman a permis d’obtenir des informations pertinentes sur la morphologie et la composition chimique de particules individuelles. Ainsi, il a été montré qu’un front d'érosion délimitait nettement un cœur intact et une coquillé inorganique érodée. Cependant, ni l’encapsulation ni la modification de surface des MOFs n’altérait leur intégrité. Enfin, nous avons étudié la co-encapsulation de deux molécules actives utilisées en combinaison (amoxicilline et clavulanate de potassium) dans les nanoMOFs stables à base de MIL-100 (Fe). Les antibiotiques ont été incorporées par imprégnation et chaque molécule s’est localisée préférentiellement dans un compartiment (large ou petite cage) corroborant parfaitement les simulations par modélisation moléculaire. De plus, il a été découvert, de manière surprenante, qu’un grand nombre de nanoMOFs se localisait au voisinage des bactéries (S.aureus) dans des cellules infectées. En se dégradant dans ces cellules, les nanoMOFs contenant les antibiotiques ont réduit de manière importante la charge bactérienne intracellulaire. Ces études révèlent le potentiel des particules de type «cage» pour une incorporation efficace de molécules actives et leur libération contrôlée et ouvrent de nombreuses possibilités d’application.