Thèse soutenue

Synthèse et évaluation pharmacologique d’analogues préactivés de l’ifosfamide : prodrogues et nanoparticules à visée antitumorale
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Auteur / Autrice : Charles Skarbek
Direction : Angelo Paci
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
Date : Soutenance le 13/09/2017
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Vectorologie et thérapeutiques anti-cancéreuses (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-2019)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Elias Fattal
Examinateurs / Examinatrices : Angelo Paci, Elias Fattal, Sylvie Bégu Soulié, Joseph Ciccolini, Thierry Martens, Nathalie Chaput-Gras, Émilie Roger, Alain Herrera
Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvie Bégu Soulié, Joseph Ciccolini

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L’ifosfamide (IFO) et le cyclophosphamide (CPM) sont des oxazaphosphorines, prodrogues nécessitant une bioactivation pour être actif. Dans le cas de l’IFO, sa biotransformation conduit à une faible libération du composé hydroxylé actif accompagnée d’effets secondaires toxiques. Des analogues préactivés de l’IFO avec des chaines C1-C30 saturées ou non ont été développés, afin de contourner ces toxicités liées à la voie toxicogène du métabolisme. Dans le cadre de la stratégie de pharmacomodulation de l’IFO, l’évaluation cytotoxique de ces composés synthétisés a été réalisée in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses humaines. Une étude in vivo du Géranyloxy-IFO, un candidat potentiel, a démontré un meilleur profil pharmacocinétique pour le G-IFO comparativement à l’IFO. Ces analogues ont ensuite été vectorisés sous forme de nano-systèmes, soit par auto-assemblage ou par encapsulation lipidique constituant des vecteurs de 1ère génération. Ceux-ci continuent d’être développés afin de leur conférer une spécificité par ciblage passif ou actif.Par ailleurs, le CPM est connu pour son activité sur le système immunitaire à faible dose. Au vue de la proximité structurale entre l’IFO et el CPM, nous avons étudié l’effet immunomodulateur de l’IFO à faibles doses, en comparaison à la dose immunomodulatrice du CPM.La combinaison de ces deux stratégies (préactivation & effet immunomodulateur) pourrait conduire au développement de nouveaux dérivés démontrant une synergie antitumorale des effets antiprolifératif et immunomodulateur de ces oxazaphosphorines.