Thèse soutenue

Valeur prédictive du récepteur NKp30 dans la réponse à l’imatinib mesylate des tumeurs stromales gastrointestinales et identification d’un nouveau mécanisme inhibiteur des cellules Natural Killer par la voie TNFα/TNFR2/BIRC3/TRAF1

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Auteur / Autrice : Alexandre Ivagnes
Direction : Laurence Zitvogel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 29/09/2017
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Pierre Galanaud
Examinateurs / Examinatrices : Laurence Zitvogel, Pierre Galanaud, Sophie Ugolini, Eric Tartour, Isabelle Cremer, Anne Caignard
Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Ugolini, Eric Tartour

Résumé

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Depuis ces 10 dernières années, l’immunothérapie est à l’avant-garde de la thérapie anticancéreuse. Les cellules Natural Killer (NK) font partie du système immunitaire inné et possèdent la capacité unique de lyser les cellules tumorales sans activation préalable par un antigène spécifique. Elles jouent un rôle majeur dans le contrôle de plusieurs cancers hématologiques et solides dont les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST). Leur activation dépend de l’équilibre entre leurs récepteurs activateurs et inhibiteurs. Les Natural Cytotoxicity Receptors (NCR) font partis des récepteurs activateurs les plus importants dans leur reconnaissance des cibles et comprennent le NKp30, NKp44 et NKp46. Le NKp30 possède 3 isoformes: NKp30a et NKp30b sont immunostimulantes induisant la sécrétion d’Interféron (IFN) γ et de Tumor necrosis factor (TNF) α alors que NKp30c est immunosuppressive favorisant la production d’interleukine 10 (IL-10). L’IFNγ est un puissant activateur des cellules immunitaires tandis que l’IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire. Le TNFα a été décrit initialement comme un facteur sérique induisant la nécrose des tumeurs, cependant son rôle a depuis été élargi à des fonctions homéostatiques. De nombreuses études laissent à penser que les fonctions antitumorales des cellules NK ne se limitent pas à l’élimination des cellules tumorales. Malgré les progrès importants réalisés dans la compréhension des cellules NK, de nombreux travaux sont encore à mener pour exploiter pleinement leur potentiel antitumoral.Notre équipe a démontré l’importance capitale des cellules NK dans les GIST. Ainsi l’infiltrat NK prédit la survie sans progression des patients. De plus nous avons montré que l’expression préférentielle de l’isoforme immunosuppressive NKp30c impactait négativement le pronostic des patients GIST. Suite à ces résultats, nous avons cherché à mieux caractériser l’impact des isoformes du récepteur NKp30 chez les patients GIST en réponse à l’IM. Dans un premier temps, nous avons démontré qu’un haut ratio d’expression entre NKp30b et NKp30c prédisait une meilleure réponse à l’imatinib mesylate (IM, un inhibiteur de tyrosine kinase, traitement de référence des GIST) et que l’expression des isoformes de NKp30 impactait l’environnement cytokinique de la tumeur. De plus, nous avons établi pour la première fois le lien entre la présence de ligands solubles de NKp30, B7 Homolog 6 soluble (sB7-H6) et BCL2 Associated Athanogene 6 soluble (sBAG6), et la diminution de la survie sans évènement des patients GIST traités à l’IM.Malgré l’infiltration immunitaire de nombreuses tumeurs, les fonctions antitumorales des lymphocytes sont inhibées par le microenvironnement tumoral. Ainsi, nous avons étudié quelles voies de signalisation étaient associées à l’inhibition des cellules NK présentes dans cet environnement. Pour cela, nous avons réalisé un microarray à partir des cellules NK infiltrant les GIST et avons mis en évidence le rôle délétère de la voie TNFα/TNF Receptor 2/Baculoviral IAP Repeat Containing 3 (BIRC3)/TNF Receptor Associated Factor 1 (TRAF1) dans la fonctionnalité des cellules NK. En effet, l’activation de cette voie dans les cellules NK entraine la diminution de la transcription du gène du récepteur activateur NKp46 ainsi que son expression membranaire. Cette diminution était corrélée avec l’expression de l’isoforme NKp30c. Par ailleurs, nous avons pu mettre en évidence chez la souris que le TNFα facilitait la dissémination métastatique de la lignée tumorale sensible aux cellules NK B16F10.Nos résultats sur les cellules NK ont renforcé leur grand potentiel en tant que cible thérapeutique pour l’immunothérapie anticancéreuse. En effet, l’importance du récepteur NKp30 et de ses isoformes dans la prédiction de la réponse à l’IM dans les GIST et la mise en évidence d’un nouveau mécanisme inhibiteur des cellules NK par la voie TNFα/TNFR2/BIRC3/TRAF1 ouvrent la voie à de nouvelles stratégies dans le traitement des cancers.