Thèse soutenue

Implication de la protéine suppresseur de tumeurs p53 dans la mort cellulaire induite par les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules NK : rôle dans la régulation de l’apoptose dépendante du granzyme B

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Thouraya Ben Safta
Direction : Jérôme ThierySalem Chouaib
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 30/06/2017
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne ; 2006-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Éric Solary
Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Thiery, Salem Chouaib, Éric Solary, Armand Bensussan, Robin Fåhraeus, Denis Martinvalet, Jacques Bertoglio
Rapporteur / Rapporteuse : Armand Bensussan, Robin Fåhraeus

Mots clés

FR  |  
EN

Résumé

FR  |  
EN

Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et les cellules tueuses naturelles (NK) éliminent leurs cellules cibles tumorales grâce à l’exocytose et à la libération du contenu des granules cytotoxiques contenant une protéine formant des pores, appelée perforine (PFN), et une famille de serine-protéases induisant la mort cellulaire, appelés granzymes (Gzms). Ces Gzms, pénètrent dans les cellules cibles de manière dépendante de la PFN et activent diverses voies de signalisation apoptotiques aboutissant à la mort de la cellule cible. Au cours de ce travail, nous avons étudié le rôle de la protéine suppresseur de tumeurs p53 dans la cascade moléculaire conduisant à l’apoptose induite par les effecteurs cytotoxiques via la voie PFN/Granzyme B (GzmB). Nous avons ainsi pu montrer qu’en réponse au GzmB ou à des effecteurs cytotoxiques, la forme sauvage de p53 s’accumule dans les cellules cibles au niveau des mitochondries afin d’interagir avec la protéine anti-apoptotique Bcl-2 et de réguler positivement la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe induite par le GzmB. L’activité non transcriptionelle de p53 au niveau des mitochondries joue donc un rôle clé dans le contrôle de l’apoptose induite par les CTL et les NK (Ben Safta et al. J Immunol 2015). Etant donné que le gène TP53 est muté dans plus de 50% des tumeurs humaines, nous avons également cherché à déterminer si la restauration d’une p53 sauvage dans des cellules tumorales portant une p53 non fonctionnelle pourrait potentialiser la réponse cytotoxique antitumorale. Nos résultats montrent qu'effectivement, la réactivation pharmacologique de l’activité sauvage de p53 dans une lignée d'adénocarcinome mammaire possédant une p53 mutée sensibilise ces cellules tumorales à la lyse induite par les cellules NK via l’activation d’un processus d’autophagie et d’une cascade d’événements moléculaires qui sont en cours d’identification.