Thèse soutenue

Etude du contrôle de l’etablissement de l’infection latente de HSV1 et de sa capacité de réactivation

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Auteur / Autrice : Nolwenn Poccardi
Direction : Marc Labetoulle
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Microbiologie
Date : Soutenance le 29/06/2017
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie intégrative de la cellule (Gif-Sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Christophe Baudouin
Examinateurs / Examinatrices : Marc Labetoulle, Christophe Baudouin, Flore Rozenberg, Vincent Maréchal, Patrick Lomonte, Roger Le Grand
Rapporteurs / Rapporteuses : Flore Rozenberg, Vincent Maréchal

Mots clés

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Résumé

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Le virus Herpes Simplex de type 1 (HSV1) est responsable chez l’homme, son seul hôte naturel, d’infections oculaires cornéennes (kératites) récurrentes, typiquement unilatérales, pouvant induire une perte majeure de la vision. Pendant toute la vie, le virus reste à l’état quiescent (latence) dans le système nerveux, en particulier dans les deux ganglions trigéminés (TG) qui sont responsables de l’innervation sensitive de la cornée. La réactivation du virus à partir de ces TG entraine la kératite. Jusqu’à présent, les seuls traitements disponibles contre HSV1 ne sont que curatifs, c’est à dire qu’ils permettent de contrôler la réactivation que lorsque est déclarée. Il n’existe pour l’instant aucune thérapeutique réellement préventive sur l’ensemble des récidives, en particulier aucun vaccin n’a fait la preuve de son efficacité.Notre équipe a caractérisé un modèle d’infection herpétique par primo-infection orale, qui reproduit chez la souris une grande partie de l’histoire naturelle de l’infection herpétique telle qu’elle est observée chez l’homme. Ce modèle reproduit aussi la latéralisation, puisque la kératite initiale (puis ses récidives éventuelles) n’est observée que du côté inoculé, alors que l’infection latente est retrouvée dans les deux TG. Cependant, cette latence bilatérale n’est pas parfaitement symétrique à l’échelle moléculaire: alors que la charge virale latente (nombre de copies de génome) est similaire entre les deux TG, la production de LAT (Latency-Associated Transcripts) est plus importante du côté inoculé, de même que le nombre de neurones exprimant ces LAT (Cavallero et al., 2014; Maillet et al., 2006). Or, l’expression des LAT, marqueur classique de l’infection latente par HSV1, est associée, d’après la littérature scientifique, à la possibilité ultérieure de réactivation virale. A l’inverse, une infection herpétique sans expression des LAT est considérée comme peu réactivable (Perng et al., 2000). L’asymétrie biologique observée dans notre modèle pourrait donc expliquer la plus forte capacité de réactivation de HSV1 du côté inoculé seulement.L’objectif de l’ensemble de notre projet a été de tenter de contraindre une souche virale sauvage (à virulence normale) à une infection latente mais à capacité réduite de réactivation (sans expression de LAT), c’est à dire comme observé du côté non-inoculé de notre modèle. Pour cela, nous avons étudié l’effet de la primo-infection herpétique d’une souche de HSV1 sur la sensibilité des tissus à héberger l’infection latente par une autre souche virale, inoculée ultérieurement et dans un autre site.Notre avons montré que la primo-infection par une souche de HSV1 a inhibé la pathogénie (morbidité et mortalité) induite une autre souche de HSV1 virulente, inoculée quelques jours après. La primo-infection a contraint cette souche réinfectante à une mise en latence sans réplication au préalable, cette latence ne s’accompagnant pas d’expression de LAT. Cet effet inhibiteur a également été observé lors de l’utilisation d’une souche atténuée, non virulente dans le système nerveux, lors de la primo-infection. L’étude de la réactivation des différentes souches a révélé que lors de l’utilisation d’une souche neurovirulente et réactivable en tant que souche de primo-infection, la souche réinfectante pouvait également réactiver (aussi bien que son contrôle). En revanche, lors d’une primo-infection avec une souche non réactivable, la réactivation de la souche réinfectante était presque entièrement inhibée.La primo-infection par une souche non neurovirulente a contraint une souche, réellement virulente et inoculée secondairement, à une infection latente sans capacité de réactivation. Nous disposons ainsi des bases du développement d’une stratégie réellement préventive de l’infection herpétique récidivante, premier temps d’une éventuelle utilisation à des fins vaccinales.