Nouvelles compositions pour l'administration d'agents thérapeutiques : Apport de la nanomédecine pour l'optimisation du ratio bénéfice-risque du traitement

New Compositions for the Administration of Therapeutic Agents : Nanomedicine as a Means to Optimise the Benefit-Risk Ratio of Treatments

• Auteur / Autrice : Marion Paolini
• Direction : Eric Vibert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Date : Soutenance le 15/05/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : Nanobiotix
• Jury : Président / Présidente : Philippe Merle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Vibert, Philippe Merle, Mike Eaton, Ted Parton, Agnès Pottier, Robert S. Langer, Véronique Rosilio
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mike Eaton, Ted Parton

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP3A

Hépatocytes

Carcinome hépatocellulaire

Pharmacocinétique

Nanomédecine

Mots clés libres

Nanomédecine

Inhibition du CYP3A4

Pharmacocinétique

Ciblage des hépatocytes

Furanocoumarine

Carcinome hépatocellulaire différencié

Nanomedicine

CYP3A4 inhibition

Pharmacoenhancer

Hepatocyte targeting

Furanocoumarin

Differentiated hepatocellular carcinoma

Résumé

Les différences de réponse médicamenteuse entre patients sont fréquentes, conduisant souvent à des difficultés à cibler la fenêtre thérapeutique et optimiser le traitement. Les médicaments courants sont efficaces pour seulement 25% à 60% des patients. Deux facteurs majeurs impliqués dans l’efficacité des médicaments sont leur métabolisme et clairance. Notamment, le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme des médicaments dans les hépatocytes ; des variations dans son activité entraînent une incertitude de dose. Pour améliorer l'efficacité du médicament, ce travail de thèse se concentre sur le développement de nano-transporteurs chargés avec des molécules naturelles inhibant le CYP3A4 et ciblant les hépatocytes, à administrer avant le médicament pour minimiser son métabolisme. Une méthodologie pour examiner les composés inhibiteurs du CYP3A4, fixer leur dose et leur temps d’administration pour une utilisation in vivo a été développée. Une première preuve de concept a été démontrée en utilisant une micelle chargée de furanocoumarine comme composé inhibiteur de CYP3A4 : des études d'efficacité antitumorale et la quantification dans la tumeur du médicament cytotoxique docetaxel, injecté après les micelles chargées de furanocoumarine, ont été engagés sur deux modèles de tumeurs xénogreffées chez la souris. Une deuxième génération de nano-transporteurs a été développée, avec des propriétés physico-chimiques optimisées pour cibler spécifiquement les hépatocytes. La démonstration de leur accumulation spécifique dans les hépatocytes et de l'amélioration supplémentaire de l’efficacité du docetaxel a été menée. Une perspective sur l'utilisation d'une telle approche pour améliorer l'efficacité des médicaments existants en oncologie est discutée, notamment pour le carcinome hépatocellulaire différencié.

Differences in drug response among patients are common, often leading to challenges in targeting the therapeutic window and optimizing the treatment. Major drugs are reported to be effective in only 25% to 60% of patients. Two important factors responsible for the effective dose of drug are drug metabolism and clearance. Notably, CYP3A4 is the main enzyme responsible for drug metabolism in hepatocytes; variations in its activity result in dose uncertainty. To improve drug’s effectiveness, this thesis work focuses on the development of nanocarriers loaded with natural CYP3A4-inhibiting molecules and targeting hepatocytes, to be administered prior to the drug to minimize its metabolism. A methodology to systematically screen CYP3A4-inhibiting compounds and set the dose and schedule for in vivo use was developed. A first proof-of-concept was demonstrated using a furanocoumarin-loaded micelle as CYP3A4-inhibiting compound: anti-tumor efficacy studies and quantification within tumor of the cytotoxic drug docetaxel, injected after furanocoumarin-loaded micelle, were engaged on two xenografted tumor models in mice. A second generation of nanocarriers was developed, with optimised physico-chemical properties to target specifically hepatocytes. The demonstration of their specific accumulation in hepatocytes and additional improvement in boosting of docetaxel was conducted. A perspective in using such an approach to enhance the effectiveness of existing drugs in oncology is discussed, notably for differentiated hepatocellular carcinoma.