Régénération hépatique : stimulus pour la transplantation d'hépatocytes

Liver regeneration : stimulus for hepatocyte transplantation

• Auteur / Autrice : Hadrien Tranchart
• Direction : Ibrahim Dagher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences chirurgicales
• Date : Soutenance le 01/02/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ibrahim Dagher, Daniel Azoulay, Mustapha Adham, Hélène Gilgenkrantz, Anne Dubart-Kupperschmitt
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Azoulay, Mustapha Adham

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hépatocytes

Thérapeutique cellulaire

Foie -- Régénération (biologie)

Foie -- Chirurgie

Mots clés libres

Foie

Thérapie cellulaire

Hépatocyte

Régénération hépatique

Liver

Cell transplantation

Hepatocyte

Liver regeneration

Résumé

Le foie a des capacités de régénérations importantes qui lui permettent de reconstituer progressivement sa masse cellulaire suite à une agression. L’induction d’une régénération hépatique est une approche qui a été utilisée dans de nombreux modèles animaux afin de favoriser la prise de greffe hépatocytaire pour le traitement des maladies métaboliques héréditaires hépatiques (MMHH). Par ailleurs, les capacités de régénération du foie sont utilisées en pratique clinique courante dans le cadre de la chirurgie hépatique afin de préparer le foie à une hépatectomie majeure. Les principaux objectifs de ce travail ont été d’étudier des moyens peu invasifs pour induire une importante régénération hépatique dans deux buts précis : i) favoriser la transplantation d’hépatocytes thérapeutiques pour le traitement des MMHH ; ii) élargir les possibilités de prise en charge des patients nécessitant une hépatectomie.Dans un premier temps, nous avons évalué l’effet d’une embolisation portale partielle (EPP) au cours de la transplantation d’hépatocytes dans un des modèles animaux de l’hypercholestérolémie familiale de type IIA, le lapin Watanabe. Dans un deuxième temps, nous avons mis au point chez le rat, une technique d’EPP résorbable répétée visant à entrainer un stimulus répété de régénération hépatocytaire afin d’envisager par la suite l’utilisation de cette technique avant transplantation d’hépatocytes. En parallèle de ces travaux fondamentaux, nous avons évalué en approche clinique l’intérêt de l’EPP résorbable avant hépatectomie majeure. Nos travaux dans le modèle du lapin Watanabe ont montré la faisabilité du protocole, une correction phénotypique in vitro, une amélioration de la prise de greffe hépatocytaire et une expression prolongée du transgène. Notre équipe a développé chez le rat un stimulus additionnel de prolifération hépatocytaire qui permet une augmentation du poids et du volume du foie non embolisé en comparaison à une seule EPP résorbable. Enfin, dans une série rétrospective préliminaire, la technique d’EPP résorbable a été utilisée avant hépatectomie majeure. L’approche a été bien tolérée chez tous les patients et a permis de systématiquement envisager la chirurgie.L’EPP résorbable est une technique peu invasive capable d’induire une régénérative hépatique efficace. Cette approche pourrait permettre notamment d’augmenter les capacités de proliférations hépatiques par la répétition du stimulus d’embolisation. A terme, l’EPP résorbable répétée pourrait permettre de modeler à la demande l’organisation du volume hépatique favorisant ainsi l’hypertrophie de tel ou tel secteur en fonction des besoins.

The liver has an important regenerative capacity allowing progressive reconstitution of the hepatic volume after an aggression. The induction of liver regeneration was used in different animal models in order to increase engraftment during hepatocyte transplantation for the treatment of inherited metabolic liver diseases (IMLD). Furthermore, liver regenerative capacities are used in routine clinical practice before liver surgery in order to prepare the liver for major hepatectomy.The main objective of this doctoral thesis was to evaluate minimally invasive approaches inducing substantial liver regeneration, focusing in two specific aims: i) increasing the engraftment of therapeutic cells for the treatment of IMLD; ii) expanding the therapeutic options for patients requiring an hepatectomy In a first study, we evaluated the impact of a partial portal vein embolization (PVE) during hepatocyte transplantation in the animal model of familial hypercholesterolemia type IIA, the Watanabe rabbit. In a second investigation, we developed an approach of repeated reversible PVE in a rat model to further boost liver hypertrophy, planning to apply this approach in hepatocyte transplantation. In parallel, we evaluated the clinical interest of reversible PVE before major hepatectomy.Our results of PVE during hepatocyte transplantation in the Watanabe rabbit model demonstrated the feasibility of the procedure, in vivo phenotypic correction, increase of liver cell engraftment and stable transgene expression. Our team developed in the rat an additional stimulus of hepatocyte proliferation allowing increase of non-embolized liver lobe weight and volume in comparison to a single reversible PVE. Finally, the reversible PVE approach was evaluated before major hepatectomy in a preliminary retrospective series of 20 patients. The procedure was well tolerated and allowed to plan surgery in all patients.Reversible PVE is a minimally invasive technique allowing to successfully induce liver regeneration. This approach could increase hepatocyte proliferation capacity by using an additional stimulus of repeated embolization. In the future, reversible PVE may allow on demand modeling of liver volumes organization by supporting the hypertrophy of a specific liver lobe when required.