Thèse soutenue

Etude de la polarité apico-basale dans les cellules épithéliales et son implication dans le cholangiocarcinome intrahépatique : contribution de l'inositol 5-phosphatase SHIP2

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Auteur / Autrice : Ola Hamze komaiha
Direction : Ama Gassama-Diagne
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 26/01/2017
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Didier Samuel
Examinateurs / Examinatrices : Ama Gassama-Diagne, Didier Samuel, Delphine Delacour, Laura Fouassier, Yohanns Bellaïche, Manuel Théry
Rapporteur / Rapporteuse : Delphine Delacour, Laura Fouassier

Résumé

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La polarité cellulaire est un déterminant essentiel dans le maintien de l’architecture tissulaire et la fonction de l’organe. Ainsi, la division cellulaire, la ciliogenèse, la prolifération, et la migration sont des évènements étroitement associés au processus de la polarisation cellulaire. L’altération de la polarité cellulaire contribue à la perte de l’intégrité des épithéliums et favorise le développement des cancers. La signalisation des lipides, telle que des phosphatidylinositols (PtdIns) joue un rôle vital dans la polarité apico-basale. Dans cette étude, nous avons développé des recherches pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les effets de la phosphatase SHIP2 sur la polarité cellulaire. Nous avons pu démontrer que SHIP2 est impliquée dans la formation du site d’initiation de la formation de la lumière (AMIS) en régulant d’une part la contractilité acto-myosine induite par RhoA kinase et d’autre part YAP, un composant de la voie de signalisation Hippo. De plus, nous avons montré que l'inhibition de SHIP2 contribue à un défaut dans la formation de fuseau mitotique et dans le clivage de ce fuseau mitotique. La surexpression de SHIP2 induit une lumière large et des cils allongés attribuables à la diminution de l’expression de YAP, Aurora A et HEF1. Par contre, la diminution de l’expression de SHIP2 inhibe la formation des cils en provoquant la surexpression de YAP, Aurora A et HEF1 et ainsi l’apparition d’un phénotype multilumens. L’ensemble de nos travaux définissent un nouveau rôle de SHIP2 dans le maintien de l’intégrité et de l’homéostasie des cellules épithéliales. Nous avons aussi pu démontrer que l’expression de SHIP2 peut discriminer les différents cancers du foie (HCC, ICC et mixte) et que SHIP2 et Merlin/NF2, une protéine de la voie de signalisation Hippo, ont une forte expression dans le cholangiocarcinome (ICC) qui s’oppose à celle de YAP et de RhoA kinase.