Caractérisation de nouveaux inhibiteurs de la kinase RIPK1 et de la nécroptose

Characterization of new necroptosis inhibitors targeting RIPK1

• Auteur / Autrice : Fabienne Le Cann
• Direction : Marie-Thérèse Dimanche-Boitrel, Peter Vandenabeele
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 02/06/2017
• Etablissement(s) : Rennes 1 en cotutelle avec Universiteit Gent
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)
• Partenaire(s) de recherche : ComuE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en santé environnement et travail -- Rennes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ischémie

Inhibiteurs

Foie -- Maladies

Mort cellulaire

Mots clés libres

Nécroptose

Ripk1

Inhibiteur de kinase

Modélisation moléculaire

Hépatite

Foie

Ischémie

Necroptosis

Ripk1

Kinase inhibitor

Molecular docking

Hepatitis

Liver

Ischemia

Résumé

La nécroptose est une mort cellulaire régulée impliquée dans les pathologies inflammatoires, ischémiques et dégénératives. RIPK1 serait une cible thérapeutique intéressante car son activité kinase serait à l’origine de leur initiation ou aggravation. Nous avons caractérisé les effets biologiques de deux nouveaux inhibiteurs de RIPK1. La sibiriline protège les souris d’une hépatite autoimmune et 6E11 protège les cellules endothéliales de l’aorte de la mort par ischémie froide/réoxygénation, suggérant des propriétés intéressantes pour ces inhibiteurs. Ces composés diffèrent par leur mode d’action, d’interaction et de sélectivité, et restent à optimiser en vue d’une utilisation thérapeutique.

Necroptosis is a regulated cell death pathway involved in inflammatory, ischemic or degenerative diseases. RIPK1 would be an interesting therapeutic target since its kinase activity is probably responsible of their initiation or aggravation. We have characterized the biological effects of two new RIPK1 inhibitors. Sibirilin protects mice from autoimmune hepatitis and 6E11 protects endothelial aortic cells from death due to cold ischemia/reoxygenation, suggesting interesting properties for these inhibitors. These compounds differ in their mode of action, interaction and selectivity, and still need to be optimized for therapeutic use.