Thèse soutenue

Polymorphisme rs16969968 de la sous-unité alpha-5 des récepteurs nicotiniques et Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO)

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Auteur / Autrice : Julie Routhier
Direction : Philippe Birembaut
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine - STS
Date : Soutenance le 05/12/2017
Etablissement(s) : Reims
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : (PERPMP) Plasticité de l'Epithélium Respiratoire dans les conditions normales et Pathologiques
Jury : Président / Présidente : Gaëtan Deslee
Examinateurs / Examinatrices : Uwe Maskos, Philippe Gosset, Thomas Guillard
Rapporteur / Rapporteuse : Didier Cataldo, Michèle Beau Faller

Résumé

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La Broncho-pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire grave caractérisée par une inflammation chronique entrainant des lésions irréversibles de l’épithélium respiratoire et du parenchyme pulmonaire. Le principal facteur de risque est le tabagisme mais des études d’association génétique pangénomiques ont montré que certains polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) des récepteurs nicotiniques (nAChRs) sont associés à l’incidence de la BPCO. Un de ces polymorphisme est le variant rs16969968 dans le 5ème exon du gène CHRNA5 codant la sous-unité α5. Le but de ce travail a été d’évaluer in vivo l’implication du SNP α5 dans les lésions pulmonaires caractérisant la BPCO et d’étudier l’impact fonctionnel du polymorphisme sur les voies de signalisation mises en jeu en aval des nAChRs. A l’aide de différents modèles in vivo murins et humains, nous avons pu montrer qu’indépendamment du tabagisme, le SNPα5 est associé à une inflammation cellulaire plus marquée, une sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, des lésions emphysémateuses, une hyperplasie des cellules mucipares et des cellules Club moins fréquentes par rapport au génotype sauvage. Le SNPα5 est associé à une altération de la perméabilité calcique des cellules épithéliales et une modulation de la voie de signalisation AC3-PKA/C. Cette étude apporte pour la première fois une explication biologique à l’association entre le SNPα5 et la BPCO décrite dans les études d’association génétique pangénomiques à travers un rôle pro-inflammatoire du SNPα5 au niveau pulmonaire.