Etude du récepteur d’endocytose LRP1 dans les adénocarcinomes coliques : caractéristiques cliniques, pathologiques et moléculaires associées et valeur pronostique

Study of endocytosis receptor LRP1 in colon adenocarcinomas : associated clinical, pathological and molecular characteristics and prognosis impact

• Auteur / Autrice : Camille Boulagnon-Rombi
• Direction : Georges Bellon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine - STS
• Date : Soutenance le 28/06/2017
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : (MEDYC) Matrice Extra-cellulaire et DYnamique Cellulaire
• Jury : Président / Présidente : Marie-Danièle Diebold
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Georges Bellon, Stéphane Dedieu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Bibeau, Georges Noel, Séverine Valmary-Degano

Mots clés

Mots clés contrôlés

Instabilité des microsatellites

Dissertations universitaires

Tumeurs colorectales

Mots clés libres

Lrp1

Cancer colorectal

Instabilité microsatellitaire

Braf

MiR-205

Lrp1

Colorectal cancer

Microsatellite instability

Braf

MiR-205

Résumé

LRP1 (low-density lipoprotein receptor–related protein 1), un récepteur endocytaire multifonctionnel, a récemment été identifié comme pivot d’un réseau de biomarqueurs pour la prédiction pronostique de plusieurs types de cancers. Son rôle dans le cancer du côlon n'a pas été caractérisé. Notre travail porte sur l’étude de la relation entre expression de LRP1 et cancer du côlon.L'expression de l'ARNm LRP1 a été déterminée dans des échantillons d'adénocarcinome et de muqueuses coliques appariées, ainsi que dans les cellules stromales et tumorales obtenues après microdissection laser. Les associations clinicopathologiques et moléculaires ont été étudiées par immunohistochimie dans une série de cancer colique (n = 307). La présence de méthylation ou mutation du gène LRP1 et l'expression de miR-205 ont été évaluées et comparées aux niveaux d'expression de LRP1.L’ARNm de LRP1 est sous exprimé dans les cellules d'adénocarcinome colique par rapport à la muqueuse colique par rapport aux cellules stromales. La faible expression immunohistochimique de LRP1 dans les adénocarcinomes était associée à un âge plus élevé, à localisation droite, une perte d'expression de CDX2, une expression d'Annexine A10, un statut CIMP-H, MSI-H et BRAFV600E muté. Cette faible expression était associée à un mauvais pronostic, en particulier chez les patients de stade IV. Les mutations du gène LRP1 entrainaient une sous-expression de LRP1. L’expression était peu modifiée par miR-205. Le promoteur de LRP1 n'était jamais méthylé.La perte d'expression de LRP1 est associée à un profil clinico-pathologique et moléculaire particulier et à un un mauvais pronostic dans les cancers du côlon.

LRP1 (low-density lipoprotein receptor–related protein 1), a multifunctional endocytic receptor, has recently been identified as a hub in a biomarker network for multi-cancer clinical outcome prediction. Its role in côlon cancer has not been characterized. Here, we investigate the relationship between LRP1 and colon cancer.LRP1 mRNA expression was determined in colon adenocarcinoma and paired colon mucosa samples, and in stromal and tumoral cells obtained after laser capture microdissection. The clinical potential was further investigated by immunohistochemistry in a population-based colon cancer series (n = 307). LRP1 methylation, mutation and miR-205 expression were evaluated and compared to LRP1 expression levels.LRP1 mRNA levels are significantly decreased in colon adenocarcinoma cells compared to colon mucosa and stromal cells. Low LRP1 immunohistochemical expression in adenocarcinomas was associated with higher age, right-sided tumor, loss of CDX2 expression, Annexin A10 expression, CIMP-H, MSI-H and BRAFV600E mutation. Low LRP1 expression correlates with poor clinical outcome, especially in stage IV patients. LRP1 expression was downregulated by LRP1 mutation. LRP1 expression was slightly modified by miR-205 expression. LRP1 promoter was never methylated.Loss of LRP1 expression is associated with peculiar clinocopathological and molecular characteristics and with worse colon cancer outcomes.