Histoire évolutive et propagation de la tuberculose à échelle planétaire : vers une approche intégrée combinant la génomique des populations et le typage multi-locus

Global scale spread and evolutionary history of Mycobacterium tuberculosis : From multi-locus typing to population genomics approaches.

• Auteur / Autrice : Maxime Barbier
• Direction : Thierry Wirth
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biodiversité, génétique et évolution
• Date : Soutenance le 11/12/2017
• Etablissement(s) : Paris Sciences et Lettres (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'École pratique des hautes études (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation de la thèse : École pratique des hautes études (Paris ; 1868-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de systématique, évolution, biodiversité (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Roland Brosch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Wirth, Roland Brosch, Sylvain Brisse, Sebastien Gagneux, Guillaume Achaz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Roland Brosch, Sylvain Brisse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux antibiotiques

Tuberculose

Mots clés libres

Génomique des populations

Xdr/mdr

Sélection

Phylogénies

Tuberculose

Résistance aux antibiotiques

Population genomics

Xdr/mdr

Selection

Phylogeny

Tuberculosis

Antibiotic resistance

Résumé

D’après un rapport de l’OMS, la tuberculose reste en 2015 l’une des 10 premières causes de décès à l’échelle mondiale. De ce fait, en matière de santé, éradiquer la maladie à l’horizon 2030 est un des objectifs majeurs fixés par les Nations Unies. La bactérie responsable de cette infection, Mycobacterium tuberculosis, est un pathogène obligatoire dont l’origine et l’évolution sont intrinsèquement liées à celles de son hôte principal, Homo sapiens. En effet, les souches actuelles de tuberculose présentent, tout comme l’homme, une forte structure phylogénétique, trace de leur origine géographique. Les pays pauvres et en développement sont les plus touchés par l’épidémie globale, favorisée par des systèmes de santé défaillants et une haute prévalence du VIH. Les pays occidentaux ne sont pas épargnés, menacés par l’émergence de souches de plus en plus résistantes aux antibiotiques provenant en grande partie de l’ex URSS. Au cours de cette thèse, j’analyse l’histoire évolutive, la propagation et l’acquisition de résistances aux antibiotiques de plusieurs épidémies de tuberculose en me basant sur des données génétiques et génomiques. Dans un premier temps je m’intéresse aux effets d’une campagne nationale de traitements en Asie Centrale sur le développement de souches multi-résistantes et met également en lumière le rôle clef de certaines mutations dans le succès des clones présentés. Ainsi cette campagne a été partiellement mise en échec par la présence de souches pré-résistantes, grâce à la survenue de mutations avant même la mise en place des traitements antibiotiques. Par la suite je me suis focalisé sur un clade particulier de souches multi-résistantes, le clone Russe W148. Je présente sa dispersion géographique et temporelle à travers l’Eurasie et démontre l’importance des mutations compensatoires dans son succès épidémique. De plus, la tuberculose ne touche pas seulement les hommes mais infecte également plusieurs autres mammifères. Afin d’appréhender les contraintes adaptatives accompagnants ces changements d’hôtes, j’ai effectué divers tests de sélection dans le but d’identifier les gènes impliqués. Pour finir, nous avons développé un indice souche spécifique, permettant de mesurer le succès épidémique de celles-ci à un niveau individuel. Dans le cadre d’études épidémiologiques, cette mesure peut être croisée avec des informations sur le patient, la souche ou même socio-économiques.

According to a 2015 WHO report, tuberculosis remains one of the top 10 causes of death worldwide. Despite considerable efforts by the United Nations to eradicate the disease by 2030, a global TB epidemic still persists. Its causative agent, the bacterium Mycobacterium tuberculosis, an obligate pathogen, has been plaguing humanity since it originated, and has coevolved with its main host, Homo sapiens, over thousands of years. Contemporary tuberculosis strains exhibit a structured phylogeographic pattern, carrying the genetic print of their geographic origin. The Koch bacillus infects and kills in large numbers, in poor and developing countries, where fragile health care systems, combined with high HIV prevalence, facilitate epidemic spread. In western countries, the major current threats are the multiplication and propagation of antibiotic resistant strains (MDR/XDR) coming predominantly from former Soviet republics. In this thesis, I unravel the evolutionary history, propagation, and acquisition of drug resistance-conferring mutations in different settings, by implementing multiple genetic and genomic data sets. First, focusing on Central Asia, using whole genome sequencing and Bayesian statistics, I assess the effects of a treatment campaign on the development of MDR strains and highlight key mutations in successful strains. More importantly, the success of DOTs campaigns was compromised by the genetic make-up of these outbreak clades (pre-treatment low frequency resistance SNPs). Special attention was also given to a particular outbreak of MDR strains, i.e. the Russian W148 clone. I present its westward spatial and temporal propagation at a continental scale during the last century, and underline the key contribution of compensatory mutations in its epidemic success. However, tuberculosis does not only infect humans, but also has experienced successive mammalian host jumps. To decipher the adaptive constraints accompanying such secondary events, a systemic gene screen with selection signature-detecting algorithms was implemented to identify putative targets during diversifying selection. Finally, novel mathematical tools and indices that reflect the epidemicity of a strain were developed, jumping from a population-driven approach to a strain specific one, with broader epidemiological applications. This allows us to correlate strain fitness with patient, lineage, and socio-economic information.