Systèmes immunitaires optimaux

Optimal immune systems : a ressource allocation and information processing view of immune defense

• Auteur / Autrice : Andreas Mayer
• Direction : Aleksandra Walczak, Thierry Mora
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 23/06/2017
• Etablissement(s) : Paris Sciences et Lettres (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique en Île-de-France (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physique de l'ENS (Paris ; 2019-....)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation de la thèse : École normale supérieure (Paris ; 1985-....)
• Jury : Président / Présidente : Martine Ben Amar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Aleksandra Walczak, Thierry Mora, Martine Ben Amar, Olivier C. Martin, Olivier Tenaillon, Pierre Boudinot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier C. Martin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Évolution

Physique statistique

Immunologie

Biophysique

Mots clés libres

Biophysique

Immunologie

Physique statistique

Évolution

Biophysics

Immunology

Statistical physics

Evolution

Résumé

Les organismes biologiques ont développé divers mécanismes immunitaires afin de se protéger des pathogènes. Nous développons ici des modèles mathématiques de systèmes immunitaires, adaptés de façon optimale aux statistiques des pathogènes. Au delà des détails moléculaires, ces mécanismes immunitaires diffèrent dans la manière d'acquérir, de réguler et de transmettre une protection immunitaire ; différences qui pourraient s'avérer essentielles pour la survie à long terme. Afin d'expliquer la diversité des stratégies qui sont observées, nous comparons l'adaptation à long terme de populations en fonction de la dynamique des pathogènes à laquelle elles sont confrontées et de la stratégie immunitaire qu'elles adoptent. Nous démontrons que la fréquence et l'échelle de temps caractéristique des pathogènes sont les deux déterminants clés d'une stratégie immunitaire optimale. En fonction de ces deux paramètres, nous identifions des modes d'immunité distincts, comprenant immunités innées, adaptatives, ou ressemblant au système CRISPR, qui récapitulent la diversité de systèmes immunitaires naturels. Nos résultats viennent s'étendre à la question générale de l'évolution dans des environnements variables pour laquelle nous apportons de nouveaux résultats analytiques au sein d'environnements temporairement corrélés. Le système immunitaire adaptatif assure une protection à partir d'un large répertoire de cellules spécifiques à différents pathogènes. Pour prédire des propriétés statistiques de répertoires adaptés, nous étudions quel répertoire minimise au mieux le risque d'infections pour une distribution de pathogènes donnée. La théorie prédit que les cellules spécifiques contre les antigènes rares sont surreprésentées par rapport à la fréquence de leurs rencontres et que les individus, exposés aux mêmes infections, possèdent des répertoires avec des récepteurs largement différents mais exploitent la réactivité croisée afin de parvenir à la même couverture d'antigènes. Nos résultats sont issus d'une opposition entre les statistiques de détection des pathogènes, qui soutiennent l'idée d'une plus large distribution de récepteurs, et les effets de la réactivité croisée, qui tend à concentrer le répertoire optimal sur un petit nombre de clones. Nos prédictions peuvent être testées à partir d'enquêtes à haut débit sur la diversité des récepteurs et de pathogènes. Par la suite, nous examinons explicitement comment le système immunitaire adaptatif peut apprendre de manière bayésienne les statistiques de l'environnement à partir de l'historique des infections précédentes. Nous montrons que les répertoires optimaux peuvent être atteints par prolifération sélective des cellules spécifiques. La perspective bayésienne sur la dynamique des répertoires fournit un cadre conceptuel unificateur qui explique un certain nombre de caractéristiques de la mémoire immunitaire et appelle à des expériences complémentaires.

Biological organisms have evolved diverse immune mechanisms to defend themselves against pathogens. Here we build mathematical models of immune systems optimally tuned to the statistics of pathogens. Beyond molecular details, different immune mechanisms differ in how protection is acquired, processed and passed on to subsequent generations -- differences that may be essential to long-term survival. To explain the observed diversity of strategies we compare the long-term adaptation of populations as a function of the pathogen dynamics that they experience and of the immune strategy that they adopt. We find that the two key determinants of an optimal immune strategy are the frequency and the characteristic timescale of the pathogens. Depending on these two parameters, we identify distinct modes of immunity, including adaptive, innate, bet-hedging and CRISPR-like immunities, which recapitulate the diversity of natural immune systems. Our results carry over to the general question of evolution in fluctuating environments, for which we provide novel analytical results in temporally correlated environments. The adaptive immune system provides protection through a broad repertoire of cells specific to different pathogens. To predict statistical features of well-adapted repertoires we analyze which repertoire minimizes cost of infection for a given distribution of pathogens. The theory predicts that the immune system has more receptors for rare antigens than expected from the frequency of encounters; and individuals exposed to the same infections have sparse repertoires that are largely different, but nevertheless exploit cross-reactivity to provide the same coverage of antigens. Our results follow from a tension between the statistics of pathogen detection, which favor a broader receptor distribution, and the effects of cross-reactivity, which tend to concentrate the optimal repertoire onto a few highly abundant clones. These predictions can be tested in high throughput surveys of receptor and pathogen diversity. We then explicitly consider how the adaptive immune system can learn the statistics of the environments from its past infection history in a Bayesian manner. We show that optimal repertoires can be reached by keeping memory of an infection through the selective proliferation of stimulated cells. The Bayesian perspective on repertoire dynamics provides an unifying conceptual framework to explain a number of features of immunological memory and suggests further experiments.