Thèse soutenue

Thérapie ciblée des glioblastomes via l'internalisation d'une toxine grâce à des biopolymères dirigés à la surface des cellules cancéreuses

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Auteur / Autrice : Anne-Chloé Dhez
Direction : José CourtyRodolfo Ippoliti
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 12/06/2017
Etablissement(s) : Paris Est en cotutelle avec Università degli studi (L'Aquila, Italie)
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Croissance cellulaire, Réparation et Régénération Tissulaire (Créteil) - Laboratoire de recherche sur la croissance cellulaire, la réparation et la régénération tissulaires
Jury : Président / Présidente : Pier Giorgio Mastroberardino
Examinateurs / Examinatrices : José Courty
Rapporteur / Rapporteuse : Eugenio Lendaro, Antimo Di Maro

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les thérapies ciblées utilisent des agents thérapeutiques qui interfèrent specifiquement avec les molécules nécessaires pour la croissance et la progression tumorale. Les chimiothérapies classiques sont toxiques pour les cellules qui se divisent rapidement du à leur interaction avec les cellules en division. Le premier but des thérapies ciblées est de combattre plus précisement les cellules cancereuses et ainsi éviter les effets indesirables.La thérapie anti-cancereuse utilisant les anticorps a été développé depuis environ 15 ans et est actuellement une des plus efficaces des thérapies ciblées. Dans certains cas des anticorps monoclonaux sont conjugués avec des isotopes radioactifs ou des toxines pour permettre une délivrance ciblée de ces derniers dans les cellules cancereuses. De plus en plus, pour remplacer les anticorps, les thérapies ciblées utilisent des peptides ou des acides nucleiques comme agent ciblant.Dans ce travail, nous avons utilisé des stratégies diverses de ciblage pour permettre l’internalisation de substance toxique (une toxine ou son gène) specifiquement dans les cellules cancereuses. Nous avons travaillé sur le modèle du glioblastome.Notre groupe a publié un article décrivant l’utilisation du domaine PDZ d’une proteine hCASK permettant la liaison a un biomarqueur surexprimé dans les cellules cancereuses. En effet, ce domaine PDZ est capable de se lier à la partie C-terminale de la proteine CD98. Le produit de fusion hCASK-PDZ a été génétiquement lié a une toxine (la saporine). Nous avons démontré une activité in vitro évidente de ce conjugué dans les cellules de glioblastome.Dans cette étude, nous avons utilisé d’autres agents ciblant une autre proteine surexprimée à la surface des cellules cancereuses: la nucléoline. Dans ce contexte, un aptamer et un pseudopetide se liant specifiquement à cette dernière ont été developpé et étudié.L’aptamer AS1411 (Antisoma, UK) est un agent ciblant la nucleolin approuvé par la FDA (food and drug administration). Il se lie à la nucleoline et est internalisé, perturbant ainsi l’interaction de cette dernière avec ses partenaires inhibant ainsi proliferation cellulaire.En parallèle, notre groupe a developpé un pseudopeptide, antagoniste de la nucleoline (Nucant, N6L). Il a été montré qu’il inhibe drastiquement la croissance tumorale dans le cancer du sein en induisant l’apoptose et il est actuellement en préparation pour une phase II d’essai clinique (IPP-204106). Nous avons démontré l’effet anti-proliferatif du N6L in vitro sur des cellules primaires de glioblastome.La surexpression de la nucleoline à la surface des cellules de glioblastomes couplée à la specificité de l’aptamere et du N6L pour cette deniere nous ont amené à vouloir augmenter leur efficacité d’action en les liant à une toxine. Le gène codant pour la saporine (proteine inhibitrice des ribosomes ) ou la saporine elle-meme a donc été lié à l’aptamere et au N6L.Nous avons donc dans ce travail etudié l’activité cytotoxique de l’aptamere et du N6L liés à la saporine. Les résultats obtenus sont evalués pour des futurs publications.Toutes les approches ciblées décrites, en dépit de certains problèmes, semblent prometteuses et nécessitent d'autres recherches, mais confirment que l'exploitation de cibles pour fournir des substances toxiques est l'avenir de la thérapie pour les formes cancéreuses difficiles à battre avec les thérapies conventionnelles.