Thèse soutenue

Développement de l'immunothérapie par interleukine-2 faible dose dans un modèle murin d'allergie alimentaire et étude des mécanismes immunologiques associés

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Auteur / Autrice : Benjamin Bonnet
Direction : Bertrand Bellier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 29/11/2017
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie, immunothérapie (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Benoît Salomon
Examinateurs / Examinatrices : Lucie Mondoulet, Angèle Soria
Rapporteurs / Rapporteuses : Natacha Bessis, Karine Adel-Patient

Résumé

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Les maladies allergiques sont devenues un enjeu de santé publique majeur en raison d’une prévalence en constante augmentation ces dernières années, d’un risque accru de choc anaphylactique et de l’absence de traitement curatif existant. Les allergies alimentaires sont caractérisées par une évolution fréquente vers le choc anaphylactique. Les lymphocytes T régulateurs (Treg), cellules permettant le maintien de l’homéostasie immunitaire et le contrôle des réponses, sont au centre du processus de régulation des réponses allergiques. Il a été démontré qu’il existait un déficit quantitatif et qualitatif de ces cellules chez les patients allergiques et que les manifestations allergiques étaient exacerbées en l’absence de Treg. L’induction, in vivo, de ces cellules semble donc être une alternative thérapeutique prometteuse afin de prévenir et traiter les maladies allergiques en particulier, l’allergie alimentaire. L’interleukine-2 (IL-2), cytokine du système immunitaire permettant la survie, l’expansion et la différenciation des lymphocytes, notamment les Tregs lorsqu’elle est utilisée à faible dose, constitue une avancée thérapeutique majeure. L’objectif de cette thèse a été d’évaluer le potentiel thérapeutique de l’IL-2 faible dose dans l’allergie alimentaire. L'IL-2 faible dose induit l’expansion et l’activation de Treg permettant la mise en place d’une protection contre les manifestations cliniques d'allergie alimentaire dans deux modèles de souris avec l'ovalbumine et l'arachide. L’abolition de cet effet clinique chez les souris dont les Treg ont été éliminés démontre la contribution majeure des Treg dans l'efficacité de la thérapie IL-2. Les mécanismes associés à la protection peuvent être corrélés à une modification locale de la balance Th1 / Th2 et une inhibition du recrutement et de l'activation des mastocytes. Nous avons démontré que l’IL-2 induit une protection clinique durable, supérieure à 7 mois, aussi bien lorsqu’elle est administrée de façon préventive (avant la phase de sensibilisation), que curative (après la sensibilisation ou le déclenchement de l’allergie). Cette protection à long terme est également dépendante des Treg dans la mesure où leur déplétion entraine la perte de protection de souris. Ces résultats, combinés à l’absence visible d’augmentation des Treg en fin de protocole, nous ont conduits à caractériser les mécanismes immunorégulateurs inhérents à ce contrôle effectif à distance et sur le long terme après traitement, en analysant notamment les sous populations de cellules régulatrices particulièrement efficace pour contrôler les réponses allergiques. Les résultats préliminaires obtenus, qu’il conviendra de reproduire, ne nous permettent pas de conclure clairement quant à la sélection des Treg spécifiques de l’allergène, ou de sous population de Treg, réputées protectrices dans l’allergie. Toutefois, nos résultats constituent la preuve de concept de l’utilisation de l’IL-2 faible dose dans l’allergie alimentaire. De même l’IL-2 a également montré son efficacité dans un modèle murin d’allergie respiratoire (ovalbumine). Nous avons aussi démontré que des voies d’administration alternatives étaient possibles, notamment la voie orale. De ce fait, un essai clinique de phase II testant l’administration d’IL-2 faible dose dans la rhinoconjonctivite va prochainement être mise en place par notre centre d’investigation clinique. Ainsi, nous espérons développer une nouvelle biothérapie, sûre, efficace et peu coûteuse, dans la prise en charge thérapeutique des allergies.