Révéler l'identité et le destin des cellules exprimant Notch1 dans les tumeurs intestinales

Unravelling the identity and fate of Notch1-expressing cells within intestinal tumours

• Auteur / Autrice : Larissa Mourão
• Direction : Silvia Fre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 12/09/2017
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique et biologie du développement (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Jaffredo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Romagnolo, Michel Cohen-Tannoudji
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Lluís Espinosa Blay, Philippe Jay

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches

Cancer colorectal

Mots clés libres

Cancer colorectal

Cellule souche cancéreuse

Notch1

Intestin

Apc

Cellule souche

Colorectal cancer

Cancer stem cell

Notch1

Résumé

Stem cells and cancer are inextricably linked and many tumours, including colorectal cancers, contain a small population of self-renewing cells, referred to as cancer stem cells (CSCs), able to give rise to proliferating but progressively differentiating cells that contribute to the cellular heterogeneity typical of solid tumours. Thus, the identification of CSCs and the factors that regulate their behaviour should have a profound impact on cancer treatment. Notch signalling controls the maintenance and differentiation of stem cells in several tissues, including the intestine, where it is essential for stem cells maintenance. Based on these premises, my work was aimed at identifying and characterising the cells that express the Notch1 receptor in intestinal tumours in vivo, with the objective of getting insights into the cellular hierarchy of colon cancer cells. We found that the Notch1 receptor is expressed in rare undifferentiated tumour cells that present self-renewal and multipotency in vivo, as they indefinitely give rise to marked differentiated tumour cells and fuel tumour growth. Our analysis on the transcriptomic profile of these cells confirmed our in vivo observations that Notch1+ tumour cells represent a specific population of highly proliferative tumour cells, expressing several, but not all, known markers of normal intestinal stem cells (ISCs). Indeed, their transcriptional signature highly correlates with normal ISCs. Given that the tumour cells we characterised appear not to carry Apc mutations, we hypothesise that during the earlies steps of tumourigenesis, normal Notch1+ ISCs are engulfed within the nascent tumour (in aberrant hyperproliferative crypts) and are able to grow and expand within this new ecosystem, as they are supported by extrinsic secreted growth factors from the neighbouring mutant cells. The concept that normal ISCs might contribute to tumour expansion highlights the complications that patients can encounter during treatment, since these cells share many features with their wild-type counterparts, making therapy deleterious to normal ISCs.

Les cellules souches et le cancer sont inextricablement liés et de nombreuses tumeurs, y compris les cancers colorectaux, contiennent une petite population de cellules auto-renouvelables, appelées cellules souches cancéreuses (CSCs), capables de donner naissance à des cellules proliférantes mais progressivement différenciatrices qui contribuent à l'hétérogénéité cellulaire typique des tumeurs solides. Ainsi, l'identification des CSC et des facteurs qui régissent leur comportement devrait avoir un impact profond sur le traitement du cancer. Notch signale le contrôle le maintien et la différenciation des cellules souches dans plusieurs tissus, y compris l'intestin, où elles sont essentielles au maintien des cellules souches. Sur la base de ces prémisses, mes travaux visaient à identifier et caractériser les cellules qui expriment le récepteur Notch1 dans les tumeurs intestinales in vivo, dans le but de mieux comprendre la hiérarchie cellulaire des cellules cancéreuses du colon. Nous avons constaté que le récepteur Notch1 s'exprime dans de rares cellules tumorales indifférenciées qui se renouvellent et se multiplient in vivo, car elles donnent lieu indéfiniment à une différenciation marquée des cellules tumorales et à une croissance tumorale. Notre analyse du profil transcriptomique de ces cellules a confirmé nos observations in vivo selon lesquelles les cellules tumorales Notch1+ représentent une population spécifique de cellules tumorales hautement prolifératives, exprimant plusieurs marqueurs connus, mais pas tous, des cellules souches intestinales normales (CSI). En effet, leur signature transcriptionnelle est fortement corrélée avec les CSI normaux. Étant donné que les cellules tumorales que nous avons caractérisées ne semblent pas être porteuses de mutations Apc, nous supposons que durant les premières étapes de la tumorigénèse, les CSI normales Notch1+ sont englouties dans la tumeur naissante (dans des cryptes hyperprolifératives aberrantes) et sont capables de croître et de s'étendre dans ce nouvel écosystème, car elles sont soutenues par les facteurs de croissance extrinsèques des cellules mutantes voisines. Le concept selon lequel les CSI normaux pourraient contribuer à l'expansion tumorale met en évidence les complications que les patients peuvent rencontrer pendant le traitement, puisque ces cellules partagent de nombreuses caractéristiques avec leurs homologues de type sauvage, ce qui rend le traitement délétère pour les CSI normaux.