Thèse soutenue

Analyse de données de conformation chromosomique et application au cancer

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Auteur / Autrice : Nicolas Servant
Direction : Emmanuel BarillotEdith Heard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Complexité du vivant
Date : Soutenance le 22/11/2017
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer et génôme: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe
Jury : Président / Présidente : Stéphane Le Crom
Examinateurs / Examinatrices : Morgane Thomas-Chollier, Daan Noordermeer, Daniel Gautheret
Rapporteurs / Rapporteuses : Carl Herrmann, Jean-Charles Cadoret

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L’organisation nucléaire de la chromatine n’est pas aléatoire. Sa structure est parfaitement contrôlée, suivant un modèle hiérarchique avec différents niveaux d’organisation et de compaction. A large échelle, chaque chromosome occupe son propre espace au sein du noyau. A plus fine résolution, un chromosome est subdivisé en compartiments actifs ou répressifs, caractérisés par un état de la chromatine plus ou moins compact. A l’échelle du méga-base, cette organisation hiérarchique peut encore être divisée en domaines topologiques (ou TADs), jusqu’à la caractérisation de boucle d’ADN facilitant les interactions entre promoteurs et régions régulatrices. Très brièvement, et bien que les méchanismes exactes restent à déterminer, il a récemment été démontré que l’organisation spatiale de la chromatine dans une cellule normale joue un rôle primordial dans la régulation et l’expression des gènes. L’organisation en domaines topologiques implique la présence de complexes protéiques insulateurs tel que CTCF/cohésine. Ces facteurs jouent un rôle de barrière en restreignant et favorisant les interactions entre éléments régulateurs et gènes à l’intérieur d’un domaine, tout en limitant les interactions entre domaines. De cette façon, deux régions appartenant au même domaine topologique pourront fréquemment interagir, alors que deux régions appartenant à des domaines distincts auront une très faible probabilité d’interaction. Dans la cellule cancéreuse, l’implication de l’épigénome et de l’organisation spatiale de la chromatine dans la progression tumorale reste à ce jour largement inexplorée. Certaines études récentes ont toutefois démontré qu’une altération de la conformation de l’ADN pouvait être associée à l’activation de certains oncogènes. Même si les mécanismes exacts ne sont pas encore connus, cela démontre que l’organisation de la chromatine est un facteur important de la tumorigenèse, permettant, dans certains cas, d’expliquer les méchanismes moléculaires à l’origine de la dérégulation de certains gènes. Parmi les cas rapportés, une alération des régions insulatrices (ou frontières) entre domaines topologiques permettrait à des régions normalement éloignées spatialement de se retrouver en contact, favorisant ainsi l’activation de certains gènes. Une caractérisation systématique de la conformation spatiale des génomes cancéreux pourrait donc permettre d’améliorer nos connaissances de la biologie des cancers. Les techniques haut-débit d’analyse de la conformation de la chromatine sont actuellement largement utilisées pour caractériser les interactions physiques entre régions du génome. Brièvement, ces techniques consistent à fixer, digérer, puis liguer ensemble deux régions du génome spatialement proches. Les fragments d’ADN chimériques ainsi générés peuvent alors être séquencés par leurs extrémités, afin de quantifier le nombre de fois où ces régions ont été trouvées en contact. Parmi les différentes variantes de ces techniques, le Hi-C associé à un séquençage profond permet l’exploration systématique de ces interactions à l’échelle du génome, offrant ainsi une vue détaillée de l’organisation tri-dimensionnelle de la chromatine d’une population cellulaire.