Explorer et définir les évènements cellulaires et moléculaires nécessaires à une remyelinisation efficace chez les patients atteints de sclérose en plaques

Deciphering the cellular and molecular events leading to a successful remyelination in multiple sclerosis patients

• Auteur / Autrice : Charles Sanson
• Direction : Violetta Zujovic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 29/11/2017
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Aucouturier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Gressens, Sonia Garel
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Denise Fitzgerald, Fabian Docagne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T régulateurs

Microglie

Démyélinisation

Myélinisation

Sclérose en plaques

Mots clés libres

Sclérose en plaques

Remyélinisation

Neuroimmunologie

Lymphocytes

Microglie

Génétique

Multiple sclerosis

Remyelination

Genesis

Résumé

Chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP), l'inflammation induit une demyélinisation et une mort neuronale. La capacité de remyélinisation, hétérogène chez les patients, est intimement corrélée à la sévérité des symptômes. Les raisons de cette hétérogénéité ne sont pas connues, principalement car ce mécanisme n'a jamais été étudié dans un contexte expérimental approprié. Afin d'y remédier, nous avons développé un nouveau modèle en combinant une démyélinisation focale chez des souris nude à une greffe de lymphocytes (LT) provenant de donneurs sains ou de patients SEP. Cette modèle nous a permis de reproduire l'hétérogénéité de remyélinisation. En comparant le profil de sécrétion des patients selon leur capacité de réparation, nous avons mis en évidence des différences dans celui-ci, qui induisait selon le cas une activation bénéfique ou délétère des microglies ayant pour conséquence une différentiation efficace ou entravée des cellules précurseur d'oligodendrocytes. Cette capacité hétérogène des LT à répondre à une stimulation est partiellement expliqué par le background génétique du patients : les patients porteurs de variants associés à des gènes impliqués dans la fonction des LT folliculaires et des LT CD4+ naïfs induisaient un défaut de remyélinisation lorsque greffés dans une lésion démyélinisée, et ce en dirigeant l'activation microgliale vers un phénotype délétère. En résumé, les LT dirigent l'activation microgliale lors de la remyélinisation et sont donc au moins partiellement responsables de l'échec ou de la réussite de ce mécanisme. La façon dont ils réagissent à la démyélinisation est au moins en partie due au patrimoine génétique du patient.

Inflammation in the central nervous system leads to demyelination and neurodegeneration in patients with multiple sclerosis (MS). MS severity is closely correlated with the efficacy of myelin repair, a process whose effectiveness is very heterogeneous among patients. The reasons of this heterogeneity are largely unknown, mainly because it has never been addressed in a humanized pathological context. To tackle this question, we developed a new model combining focal demyelination in nude mice and graft of MS or healthy donor (HD) lymphocytes (LT). We were able to reproduce partially remyelination heterogeneity. Comparing the secretory profile of patients LT according to their repair capacities, we highlighted an heterogeneous cytokine response leading to a differential microglial (MIG) activation and ultimately an efficient or inefficient maturation of precursor cells during remyelination. To decipher why LT from patients display an heterogeneous response, we hypothesized that the genetic variants known for MS susceptibility could also drive disease severity by influencing LT functions. We found that the interaction of variants associated with genes responsible for T Folicular Helper and naïve Th0 cells functions induce the secretion by patient LT induce a pro-inflammatory activation in MIG, leading to remyelination failure.LT orchestrate MIG activation and are therefore responsible for the success or failure of remyelination. Capitalizing on patients with high repair capacities to understand the cellular and molecular actors leading to successful remyelination in pathological conditions seem to be a key approach to develop therapeutical targets.