Thèse soutenue

Explorer et définir les évènements cellulaires et moléculaires nécessaires à une remyelinisation efficace chez les patients atteints de sclérose en plaques

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Auteur / Autrice : Charles Sanson
Direction : Violetta Zujovic
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 29/11/2017
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Pierre Aucouturier
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Gressens, Sonia Garel
Rapporteurs / Rapporteuses : Denise Fitzgerald, Fabian Docagne

Résumé

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Chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP), l'inflammation induit une demyélinisation et une mort neuronale. La capacité de remyélinisation, hétérogène chez les patients, est intimement corrélée à la sévérité des symptômes. Les raisons de cette hétérogénéité ne sont pas connues, principalement car ce mécanisme n'a jamais été étudié dans un contexte expérimental approprié. Afin d'y remédier, nous avons développé un nouveau modèle en combinant une démyélinisation focale chez des souris nude à une greffe de lymphocytes (LT) provenant de donneurs sains ou de patients SEP. Cette modèle nous a permis de reproduire l'hétérogénéité de remyélinisation. En comparant le profil de sécrétion des patients selon leur capacité de réparation, nous avons mis en évidence des différences dans celui-ci, qui induisait selon le cas une activation bénéfique ou délétère des microglies ayant pour conséquence une différentiation efficace ou entravée des cellules précurseur d'oligodendrocytes. Cette capacité hétérogène des LT à répondre à une stimulation est partiellement expliqué par le background génétique du patients : les patients porteurs de variants associés à des gènes impliqués dans la fonction des LT folliculaires et des LT CD4+ naïfs induisaient un défaut de remyélinisation lorsque greffés dans une lésion démyélinisée, et ce en dirigeant l'activation microgliale vers un phénotype délétère. En résumé, les LT dirigent l'activation microgliale lors de la remyélinisation et sont donc au moins partiellement responsables de l'échec ou de la réussite de ce mécanisme. La façon dont ils réagissent à la démyélinisation est au moins en partie due au patrimoine génétique du patient.