Thèse soutenue

Le phénotype mésenchymateux et la réponse aux agents anti-VEGF dans le cancer colorectal

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Auteur / Autrice : Anaïs Bouygues
Direction : Annette Kragh Larsen
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique
Date : Soutenance le 12/12/2017
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Aimery de Gramont
Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Escargueil
Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Pocard, Jean-Baptiste Bachet

Résumé

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Le VEGF est une cible validée pour le traitement du cancer colorectal métastatique avec le bevacizumab (Avastin) et l’aflibercept (Zaltrap) qui sont approuvés en première ligne et seconde ligne de traitement. Malgré les efforts intenses, il n’existe pas de biomarqueurs prédictifs pour identifier les patients qui pourraient répondre ou non aux therapies anti-VEGF. Récemment, différents sous-groupes de cancers colorectaux ont été identifies se basant sur l’expression de genes, incluant le groupe CMS4, un sous-groupe de phénotype mésenchymateux, angiogénique et de mauvais prognostic. Nous voulons établir si le phenotype mésenchymateux est prédictif pour la réponse aux agents anti-VEGF. Les cellules de cancer colorectal ont été étudiées in vitro et in vivo pour l’expression des marqueurs épithéliaux (E-cadherine, gamma-catenine, cytokeratine 18) et mésenchymateux (vimentine, N-cadherine, fibronectine) par qRT-PCR and western-blot et leur distribution par E-cadherine et beta-catenine pour immunocytochimie. Cinq modèles de cancer colorectal ont été rangés selon un phénotype épithélial prononcé (HT-29 et DLD-1), intermédiaire (HCT-116) à mésenchymateux (HCT-116/5-FU, LS174T) et les capacités d’inhibition de la croissance par le bevacizumab et l’aflibercept ont été établi. La sécrétion de VEGF a été déterminé par ELISA et la densité microvasculaire a été caractérisé par immunohistochimie quantitative. Le phénotype mésenchymateux est associé à une grande densité vasculaire mais pas aux ligands VEGF. Deux modèles de xénogreffes (DLD-1, HCT-116/5-FU) sont sensibles au bevacizumab et à l’aflibercept, deux modèles sont plus sensibles à l’aflibercept qu’au bevacizumab et un modèle est résistant aux deux molécules. L’aflibercept est plus efficace que le bevacizumab sur l’ensemble des modèles. Le phénotype mésenchymateux n’est pas prédictif pour la réponse aux agents ciblant le VEGF, ni positivement, ni négativement.