Rôle de TLR7 dans la progression tumorale dans le cancer du poumon

Role of TLR7 in tumor progression in lung cancer

• Auteur / Autrice : Marion Dajon
• Direction : Isabelle Cremer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 02/10/2017
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Métabolisme, cancer et immunité (Villejuif, Val-de-Marne)
• Jury : Président / Présidente : Carole Elbim
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie Wislez, Julien Cherfils-Vicini
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nathalie Bendriss-Vermare, Pedro Romero

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus respiratoire syncytial humain

Poumon -- Cancer

Mots clés libres

Cancer du poumon

Tlr7

Mdsc

Virus respiratoire

Iav

Rsv

Lung cancer

TLR7

Respiratory viruses

Résumé

De nombreuses études ont impliqué des TLR dans le développement et la progression tumorale. Précédemment, il a été démontré que les cellules tumorales expriment TLR7, un récepteur à ARNsb, et qu’une forte expression de TLR7 par les cellules tumorales de patients atteints de cancer du poumon est associée à un mauvais pronostic. Dans un modèle murin de cancer du poumon, cet effet pro-tumoral a été reproduit lors de l’injection d’agoniste de TLR7. Mes travaux de thèse ont eu pour objectif de déterminer les mécanismes impliqués dans les effets pro-tumoraux de TLR7. La stimulation de ce récepteur au niveau des cellules tumorales induit une production plus importante de CCL2 et GM-CSF, ainsi qu’un fort recrutement de MDSC au site de la tumeur. Ces MDSC, de par leurs propriétés immunosuppressives sont responsables de l’effet pro-tumoral à la suite de la stimulation de TLR7. Nous avons également mis évidence que la stimulation de TLR7 était pro-métastatique dans un modèle murin de cancer du poumon et que les MDSC étaient également impliquées dans cet effet. Ces effets pro-métastatiques associés au TLR7 ont été confirmés chez l’homme, grâce à l’étude de transcrits de molécules associées à l’invasion, l’angiogénèse, la transition épithélio-mésenchymateuse et les métastases. Enfin nous avons démontré la présence de ligand de TLR7 chez les patients atteints de cancer du poumon et démontré que l’injection intratumorale de virus respiratoires, IAV et RSV, a un effet pro-tumoral dans notre modèle de cancer du poumon. Ces virus respiratoires pourraient donc être à l’origine de la surexpression de TLR7 et du mauvais pronostic associé à ce récepteur chez les patients atteints de cancer du poumon. Ces recherches ont donc permis de mettre en évidence de nouveaux facteurs aggravants dans le cancer du poumon, dont les virus respiratoires, et de découvrir les mécanismes impliqués.

Numerous studies have implicated some TLR in tumor development. Previously, we have demonstrated that lung tumor cells express TLR7, a receptor for ssRNA, and that high TLR7 expression confers to NSCLC patients bad clinical outcome. In mice models of lung cancer, we further demonstrated that the injection of TLR7 agonists led to a pro-tumoral effect.My thesis work has firstly demonstrated the mechanisms involved in the pro-tumoral effects of TLR7 in lung cancer: TLR7 stimulation on tumor cells induces a high production of CCL2 and GM -CSF, as well as a sharp MDSC recruitment within the tumor. These MDSC, by their immunosuppressive properties, are implicated in the pro-tumoral effect upon TLR7 stimulation. We also demonstrated that TLR7 stimulation was pro-metastatic in a mice model of lung cancer and that MDSC were also involved in this effect. These pro-metastatic effects associated with TLR7 have been confirmed in humans through the studies of transcripts and proteins involved in invasion, angiogenesis, Epithelial–mesenchymal transition and metastasis. Finally, we demonstrated that TLR7 ligands are present in tumor microenvironment of lung cancer patients and that intratumoral injection of respiratory viral infections such as IAV and RSV, have a pro-tumoral effect in lung cancer mice model. These respiratory viruses could therefore be at the origin of the overexpression of TLR7 and the poor clinical outcome associated with this receptor in lung cancer patients. This research has thus made possible to highlight new aggravating factors in lung cancer, including respiratory viruses, and to discover the mechanisms involved.