Modélisation et analyses physiopathologiques de la Sclérose Latérale Amyotrophique liée à l'ubiquiline 2 à l'aide de vecteurs AAV10
Auteur / Autrice : | Corinne Bos |
Direction : | Martine Barkats |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Neurosciences |
Date : | Soutenance le 23/10/2017 |
Etablissement(s) : | Paris 6 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de recherche en myologie (Paris ; 2014-....) |
Jury : | Président / Présidente : Bertrand Friguet |
Examinateurs / Examinatrices : Delphine Bohl, Florence Perrin, Gillian Butler-Browne, Maria Grazia Biferi | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Cédric Raoul, Hélène Blasco |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable caractérisée par la perte progressive des motoneurones. Récemment, des mutations dans le gène UBQLN2, codant pour l'ubiquiline 2, ont été identifiées dans des formes héréditaires de SLA et de SLA avec Démence Fronto-Temporale (SLA-DFT). Ces mutations induisent la formation d'agrégats positifs à l'ubiquiline 2 dans la moelle épinière de patients atteints de SLA et dans le cerveau de patients atteints de SLA-DFT, ainsi que dans d'autres formes familiales et dans des formes sporadiques de la maladie. En raison de l'implication de l'ubiquiline 2 dans la dégradation protéique intracellulaire, son rôle semble être déterminant dans la pathogénèse des différents types de SLA. Afin d'étudier les mécanismes physiopathologiques de la maladie et d'envisager des solutions thérapeutiques, nous avons créé un modèle murin de SLA et de SLA-DFT liées à l'UBQLN2 qui récapitule l'ensemble des caractéristiques associées à la maladie, suite à l'injection intracérébroventriculaire de vecteurs viraux associés à l'adénovirus (AAV) de sérotype 10, renfermant l'ADNc muté de l'ubiquiline 2. De plus, nos analyses de spectrométrie de masse ont révélé une perte d'interaction de l'ubiquiline 2 mutée avec une protéine indispensable pour le maintien du cytosquelette des neurones, l'?-spectrine. Enfin, nous avons observé que le Bleu de Méthylène augmente la quantité d'inclusions engendrées par la surexpression de l'ubiquiline 2 mutée. Cette étude a donc permis d'obtenir un paradigme solide pour l'étude de l'implication de l'ubiquiline 2 dans la SLA et pourra servir à l'élaboration de stratégies thérapeutiques efficaces.