Thèse soutenue

Bases moléculaires et cellulaires des déficits antéhypophysaires constitutionnels : caractérisation fonctionnelle de LHX4 et GHRHR et recherche de nouveaux gènes en cause

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Auteur / Autrice : Enzo Cohen
Direction : Serge Amselem
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génétique humaine
Date : Soutenance le 11/09/2017
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie des maladies génétiques d'expression pédiatrique (Paris)
Jury : Président / Présidente : Éric Le Guern
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Claude Carel, Laurent Kappeler, Marie Legendre
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Dode, Mathilde Varret

Mots clés

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Résumé

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L’antéhypohyse est une glande endocrine maitresse produisant 6 hormones (GH, TSH, ACTH, PRL, FSH et LH) qui régulent des processus vitaux comme la croissance. Chez l’Homme, des mutations des gènes impliqués dans l’ontogénèse pituitaire sont responsables de déficit(s) isolé (IGHD) ou multiples (CPHD) en hormones antéhypophysaires, pouvant être syndromique(s). L’incidence de ces déficits est d’environ 1/8000 naissances. A ce jour, des mutations rapportées dans une trentaine de gènes permettent d’expliquer cette affection chez seulement 25% des patients. Le premier objectif de ce travail de thèse était d’identifier de nouveaux gènes responsables de déficit antéhypophysaire par une approche « gènes candidats », et par des analyses d’exome couplées à une cartographie par homozygotie. Nous avons pu mettre en évidence des variations dans les gènes NOG, VAX1 et GSX1, impliqués dans l’ontogénèse pituitaire murine, et identifier d’autres gènes potentiellement clés dans le développement de l’hypophyse. L’autre objectif était de caractériser la fonction de LHX4, GHRHR, GLI2 et GSX1 à travers l’étude fonctionnelle des variants identifiés au laboratoire. L’implication de nouveaux variants génétiques de LHX4, GHRHR et GLI2 a permis de préciser le spectre phénotypique associé aux mutations de chacun de ces gènes, et aussi de préciser le rôle de LHX4 dans le réseau moléculaire complexe nécessaire à la formation de l’hypophyse. La compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine du développement pituitaire devrait permettre à terme une meilleure prise en charge de cette pathologie très hétérogène, incluant le conseil génétique des familles concernées et le traitement des patients.