Développement d'une stratégie de vaccination thérapeutique antitumorale basée sur l'utilisation de lipopolyplexes à ARN ciblant les cellules dendritiques

Preclinical Evaluation of Trimannosylated mRNA Lipopolyplexes as Therapeutic Cancer Vaccines Targeting Dendritic-Cells

• Auteur / Autrice : Aline Coulon Le Moignic
• Direction : François Lemoine, Véronique Mateo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 30/01/2017
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Brigitte Autran
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béhazine Combadière, Eric Tartour
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vassili Soumelis, Nathalie Chaput-Gras

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules dendritiques

Vaccination

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Vaccination thérapeutique

Cancer

Immunothérapie

Cellule dendritique

Lipopolyplexe à ARNm

LPR

Therapeutic vaccination

Cancer

Immunotherapies

Résumé

L'élimination des cellules tumorales par le système immunitaire repose sur la capacité des cellules dendritiques à correctement présenter l'antigène aux cellules effectrices. Nous avons donc développé une stratégie de vaccination thérapeutique basée sur des lipopolyplexes à ARNm (LPRs) : l'ARNm codant pour l'antigène est associé à un complexe de polylysine histidylée, et incorporé dans un liposome trimannosylé afin de mieux cibler les cellules dendritiques. En effet, les cellules dendritiques expriment largement les lectines de type C, qui sont des récepteurs reconnaissant principalement des résidus mannose. Dans le travail présenté ici, nous montrons que les LPR trimannosylés sont capables de fixer les cellules dendritiques humaines et murines. De manière très intéressante, nous montrons aussi que les LPR trimannosylés injectés chez la souris induisent le recrutement et l'activation de cellules dendritiques dans le ganglion drainant. De plus, quand les LPR trimannosylés vectorisent un ARNm codant pour l'antigène tumoral E7, ils sont capables d'induire une réponse T spécifique d'E7 au niveau systémique. Enfin, les LPRs trimannosylés permettent une réponse thérapeutique lorsqu'ils sont utilisés dans trois différents modèles de tumeurs : le modèle TC1 de carcinome exprimant E7, le modèle B16 de mélanome exprimant MART1 et le modèle EG7 de lymphome exprimant OVA. Cette stratégie apparaît donc prometteuse comme thérapie innovante anti-cancer.

Elimination of cancer cells requires an efficient cytotoxic immune response. In order to obtain such a response, antigens need to be uptaken by dendritic cells (DCs) and correctly presented to effector cells. We developed a strategy based on RNA lipopolyplexes (LPRs): antigenic mRNA is associated with a histidine-polylysine polyplexe and incorporated in a trimannosylated liposome to better target dendritic cells (DCs) in vivo, as DCs express several C-Type lectin receptors that preferentially bind to mannose. Here, we report that trimannosylated LPRs are efficient to target both human and murine DCs. Interestingly, in vivo experiments reveal that trimannosylated LPRs not only target DCs but also induce their recruitment and activation in draining lymph nodes. Furthermore, when combined with mRNA encoding E7 oncoprotein from HPV16, trimannnosylated LPRs trigger specific T-cell response against E7. Finally, when used as therapeutic vaccines in three different tumors models, LPRs promote curative therapeutic responses in E7-expressing TC1 tumor, in OVA-expressing EG7 lymphoma and in MART-1-expressing B16 melanoma, when combined with E7, OVA or MART-1 mRNA, respectively. Altogether, these results comfort us to considerate the use of this strategy for anti-cancer vaccine therapies.