Stratégies thérapeutiques contre la réponse immunitaire anti-Facteur VIII chez l'hémophile A : par modification de la structure du FVIII, par inhibition de la signalisation des lymphocytes B

Therapeutic strategies against FVIII immune response in hemophilia A : by modifying FVIII structure, by inhibiting B cells signalisation

• Auteur / Autrice : Sandrine Delignat-Heudier
• Direction : Sébastien Lacroix-Desmazes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 25/01/2017
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Cremer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Olivier, Sophie Siberil
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marie Saint-Rémy, Roberto Mallone

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycosylation

Anticorps antifacteur VIII

Hémophilie

Mots clés libres

Hémophilie A

Facteur VIII

Inhibiteurs

Glycosylation

Cellules denritiques

Tyrosine kinase de Bruton

Hemolophilia A

Factor VIII

Glycosylation

Résumé

L’administration de Facteur VIII thérapeutique (FVIII) chez les patients hémophiles A entraine l’apparition d’anticorps anti-FVIII appelés « inhibiteurs » chez 30% des hémophiles A sévères. Ceci constitue alors une impasse thérapeutique. Si de nombreuses investigations ont permis de caractériser les effecteurs lymphocytaires T et B impliqués dans cette réponse immunitaire, elles n’ont toutefois pas permis de proposer aux patients des stratégies thérapeutiques pour prévenir l’apparition des inhibiteurs du FVIII. La première partie de ma thèse explore la possibilité de prévenir la réponse immunitaire anti-FVIII en inhibant la capture et l’apprêtement antigénique du FVIII par les cellules présentatrices de l’antigène (CPA). Il avait été montré précédemment que les deux structures hautement mannosylées du FVIII, sur les asparagines 239 et 2118, étaient reconnues par le CD206 exprimé par les cellules dendritiques humaines dérivées de monocytes, et que cette voie d’endocytose menait à l’apprêtement antigénique du FVIII. Je me suis donc intéressée à la possibilité de réduire l’immunogénicité du FVIII en éliminant ces deux glycosylations. La seconde partie de ma thèse porte sur la possibilité de prévenir ou d’éradiquer la réponse immunitaire anti-FVIII en inhibant une molécule de la signalisation du récepteur des lymphocytes B (LB) : la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK jouant un rôle central dans la signalisation des LB, l’inhibition de celle-ci a montré un intérêt thérapeutique dans le cas de certaines pathologies malignes et auto-immunes. J’ai donc exploré le potentiel thérapeutique d’un inhibiteur de la BTK dans la réponse immunitaire anti-FVIII.

Administration of therapeutic factor VIII (FVIII) to hemophilia A patients leads to the development of anti-FVIII antibodies called “inhibitors” in 30% of severe hemophilia A patients. Despite a well characterization of T and B effectors cells involved in this immune response, there is still no therapeutic strategy proposed to the patients to prevent the occurrence of FVIII inhibitors. The first part of my thesis explores the possibility to prevent the anti-FVIII immune response by blocking FVIII capture and processing by antigen presenting cells (APC). It has been previously demonstrated that the two highly mannosylated structures on FVIII, on asparagines 239 and 2118, were recognized by the CD206 expressed on human monocyte-derived dendritic cells. This endocytic pathway led to FVIII processing and presentation to T cells. Therefore, I have investigated the possibility to reduce FVIII immunogenicity by eliminating those two glycosylations. The second part of my thesis focuses on the possibility to prevent or eradicate the anti-FVIII immune response by inhibiting a molecule involved in B cell receptor signaling: the Bruton’s tyrosine kinase (BTK). BTK plays a key role in B cells signaling and inhibition of BTK has shown a great interest in B cell malignancies, but also in some auto-immune diseases. Therefore, I have investigated the therapeutic potential of a new BTK inhibitor against the development of the anti-FVIII immune response.