Méthodologies de synthèses d'hétérocycles bicycliques (6-5) et (5-5). Application à la conception d'inhibiteurs de kinases impliquées en oncologie et dans les maladies du système nerveux central.

Synthetic methodologies of [6-5] and [5-5] fused ring bicycles; Application toward conception of kinases inhibitors involved in oncology and in nervous central system disorders

• Auteur / Autrice : Matthieu Place
• Direction : Sylvain Routier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 21/12/2017
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Lisowski
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Routier, Vincent Lisowski, Mouâd Alami, Patricia Melnyk, Sandrine Ruchaud, Frédéric Buron
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mouâd Alami, Patricia Melnyk
• DOI : 10.70675/739b862fz8f84z446fz83f9z9cf2fc5357ef

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérologie

Protéines kinases

Maladies neurodégénératives

Mots clés libres

Kinase

HASPIN

DYRK1A

CLK1

Inhibiteur

Cancer

Maladies neurodégénératives

Imidazopyridazine

Imidazothiadiazole

Réactions pallado-catalysées

SNAr

Kinase

HASPIN

DYRK1A

CLK1

Inhibitor

Cancer

Neurodegenerative diseases

Imidazopyridazine

Imidazothiadiazole

Pallado-catalyzed reactions

SNAr

Résumé

Depuis le début des années 2000, la connaissance précise du kinome a entraîné l’émergence de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant des protéines kinases impliquées dans de nombreuses pathologies en oncologie et dans les maladies du système nerveux central. Afin de cibler les kinases d’intérêts identifiées au sein de ces travaux, nous avons effectué, dans une démarche orientée vers la diversité moléculaire, la synthèse de nouveaux hétérocycliques a fort potentiel de valorisation. Nous nous sommes appuyé sur la création et la fonctionnalisation de bicycles à 5 ou 6chaînons de type [6-5] ou [5-5], ces espèces chimiques représentant la voie d’accès à des inhibiteurs compétitifs du substrat naturel des kinases, l’ATP. Nous avons dans un premier temps travaillé autour des imidazo[1,2-b]pyridazines puis des[1,2,4] triazolo[4,3-b]pyridazines, scaffold plus original, pour concevoir des inhibiteurs plus actifs et spécifiques de la kinase HASPIN, nouvelle cible prometteuse en oncologie.Nous avons ensuite poursuivi les études précédentes du laboratoire sur les imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. Nous basant sur une méthodologie de synthèse bien développée, nous avons créé une librairie de composés dirigés contre les kinases DYRK1A et CLK1 impliquées dans les processus de neuro dégénération, notamment dans la maladie d’Alzheimer. Ainsi, au travers d’analogues des imidazothiadiazoles originaux, nous avons proposé des méthodologies de synthèses de ces nouveaux hétérocycles permettant des pharmaco modulations aisées.Ces divers projets de chimie médicinale ont pu être entrepris de façon à améliorer les connaissances des relations structure-activité, et concevoir de nouveaux inhibiteurs puissants des kinases HASPIN, DYRK1A etCLK1.

Since the early 2000s, precise knowledge of kinome has induced the emergence of novel therapies targeting kinases involved in several kinds of pathologies in oncology and nervous central systems disorders.In order to target original kinases of interest identified in this work, we have developed diversity-oriented synthesis to create new high-valuable heterocycles. We have focused our efforts on the design and functionalization of [6-5] or [5-5] fused ring bicycles. Those chemical species representing a great pathway tocreate competitive inhibitors of ATP; the natural substrate of kinases.First-of-all, we have worked on imidazo[1,2-b]pyridazines and then on [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinesscaffolds, to create more active and selective HASPIN kinase inhibitors, a new hot-target in oncology.Then, we have pursued previous laboratory studies on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. Based on a well-built methodology, we have synthesized severals DYRK1A and CLK1 kinases inhibitors involved in neurodegenerative disorders, as Alzheimer’s disease. Thus, through original imidazothiadiazoles analogues,we have proposed synthetic methodologies to design these novel heterocycles allowding esay pharmacomodulations.These medicinal chemistry projects have been undertaken to improved knowledge of structure-activityrelashionship, and providing novel strong inhibitors of HASPIN, DYRK1A or CLK1 kinases.