Thèse soutenue

Une nouvelle stratégie d’immunothérapie : cibler directement des immunostimulants à la surface des cellules tumorales par ligation bio-orthogonale
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Auteur / Autrice : Aline Mongis
Direction : Véronique Piller
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance le 03/02/2017
Etablissement(s) : Orléans
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....)
Jury : Président / Présidente : Alain Legrand
Examinateurs / Examinatrices : Véronique Piller, Alain Legrand, Sébastien Papot, Yannis Karamanos
Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Papot, Yannis Karamanos

Résumé

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L’immunothérapie anti-cancéreuse vise à éliminer les cellules tumorales en stimulant les propres cellules du système immunitaire du patient. Dans ce projet, nous avons développé une nouvelle stratégie d’immunothérapie visant à cibler directement des immunostimulants a la surface des cellules tumorales par ligation bio-orthogonale. Nous utilisons, pour marquer spécifiquement les cellules tumorales, leur métabolisme particulier et très actif qui permet d’intégrer à leur surface, dans leurs glycanes, des azido sucres capables de se lier en grand nombre avec divers immunostimulants portant des groupements réactifs adéquats (= glyco-ingénierie métabolique). Pour la ligation aux glycanes, nous employons la chimie bio-orthogonale qui est basée sur l’utilisation de 2 groupements mutuellement réactifs, tous 2 absents des milieux biologiques et qui peuvent se coupler rapidement très sélectivement et donc pratiquement sans réactions secondaires dans des conditions douces compatibles avec une application in vivo. Notre choix d’immunostimulants s’est porte sur les oligonucléotides de type CpG (puissants immunostimulants) et sur les β-glucanes qui, en combinaison avec des anticorps thérapeutiques, stimulent la phagocytose et n’entrainent pas une secretion importante de cytokines. Ainsi, après avoir determiné les meilleures conditions d’incorporation des azido sucres et mis au point le couplage des immunostimulants à différents groupements bioorthogonaux, nous sommes parvenus à montrer in vitro la fixation des immunostimulants à la surface de différentes lignées tumorales. Des tests immunologiques in vitro et une étude in vivo ont ensuite permis de valider l’effet des immunostimulants fixés à la surface des cellules tumorales. Nous avons ainsi observe sur une série de souris, un ralentissement de développement tumoral en présence d’un puissant immunostimulant fixé sur les cellules tumorales.