Traitement pharmacologique des anévrismes de l'aorte abdominale sous rénale. Intérêt du développement de modèle murins d'exclusion endovasculaire. L'avenir est-il au développement d'endoprothèses actives ?

Infra renal abdominal aortic aneurysm pharmacological treatment. Importance of murines models of endovascular exclusion development. Is active endoprosthesis development the future ?

• Auteur / Autrice : Martin Rouer
• Direction : Didier Plissonnier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 06/12/2017
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : EnVi - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque (Rouen ; 2012...) - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Baptiste Michel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Didier Plissonnier, Jean-Baptiste Michel, Isabelle Marie
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabien Thaveau, Eric Allaire

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prothèses internes

Thérapeutique

Modèles animaux

Anévrisme de l'aorte abdominale

Mots clés libres

Anévrisme de l’aorte abdominale

Modèle expérimental

Traitement pharmacologique

Exclusion endovasculaire

Abdominal aortic aneurysm

Experimental model

Pharmacological treatment

Endovascular exclusion

Résumé

La physiopathologie de l’anévrysme de l’aorte abdominale (AAA) est multifactorielle. De la plaque athéro-thrombotique jusqu’à l’anévrisme menaçant, les phénomènes hémodynamiques, protéolytiques, oxydatifs et inflammatoires jouent un rôle aussi complexe qu’interdépendant. Aucun traitement pharmacologique n’a fait la preuve de son efficacité. Dans ce travail, nous étudions 2 voies pharmacologiques potentielles, et développons un modèle murin d’exclusion endovasculaire. La rapamycine est utilisée en oncologie. Ses propriétés anti-inflammatoires, antiprolifératives et anti-angiogéniques stabilisaient la progression anévrismale dans un modèle établi d’AAA. L’AZD9668 est un inhibiteur sélectif de l’élastase. Sécrétée par les neutrophiles, cette protéase joue un rôle clé dans la physiopathologie anévrismale. Les propriétés thérapeutiques ont été étudiées sur un modèle murin potentialisé par l’injection systémique de Porphyromonas Gingivalis, entretenant la réaction inflammatoire et protéolytique pariétale. Dans un second temps, nous avons développé un modèle murin d’exclusion endovasculaire. La spécificité de ce traitement a soulevé de nouvelles problématiques, soulignant le rôle crucial de l’activité biologique du thrombus. L’exclusion endovasculaire d’un AAA sur les modèles de grands animaux est complexe et coûteuse. Nous avons ainsi décrit la technique sur un modèle reconnu d’AAA chez le rat. Le traitement pharmacologique des AAAs a démontré son efficacité sur modèles murins, mais est difficilement transposable à l’homme en raison des effets secondaires. Un traitement endoluminal véhiculant un principe actif délivré in-situ permettrait de stabiliser durablement les AAA.

Abdominal aortic aneurysm (AAA) pathophysiology is multifactorial. From the athero-thrombotic plaque to a threatening aneurysm, hemodynamic, proteolysis, oxidation and inflammation play a complex but interdependent role. No pharmacological treatment has yet proved to be efficient. In this work, we study 2 potential pharmacological targets, and develop a murine model of endovascular abdominal aneurysm repair (EVAR). Rapamycine is used in oncology. Its anti-inflammatory, anti-proliferative and antiangiogenic properties stabilized aneurysm progression on an established AAA. AZD9668 is an elastase selective inhibitor. Secreted by neutrophils, this protease plays a key role in aneurysmal pathophysiology. Its therapeutic benefits have been study on a murine AAA model potentiated by Porphyromonas Gingivalis systemic injection, maintaining inflammatory reaction and wall proteolysis. Then, we developed a murine endovascular aneurysm exclusion model. EVAR raised new concern, underlining the crucial role of the thrombus biological activity. Endovascular AAA exclusion on big animals is complex and expensive. We hence described the technic on a rat AAA well known model. Pharmacological AAAs treatment has proved to be efficient on murine models, but is hard to transpose to humans because of systemic side effects. An endoluminal treatment carrying active drugs, and delivered in-situ, could durably stabilize AAAs.