De l'amorphe au cristal : etude d'un composé pharmaceutique chiral

Glass-to-crystal transition in a chiral pharmaceutical system

• Auteur / Autrice : Quentin Viel
• Direction : Éric Dargent, Samuel Petit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 16/06/2017
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physique, sciences de l’ingénieur, matériaux, énergie (Saint-Etienne du Rouvray, Seine Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Sciences et méthodes séparatives (Mont-Saint-Aignan (Seine-Maritime) ; 2000-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de physique des matériaux (Saint-Etienne-du-Rouvray, Seine-Maritime ; 1996-....) - Laboratoire d’étude et de caractérisation des amorphes et de polymères (Saint-Etienne-du-Rouvray, Seine-Maritime ; 1974-2016) - Sciences et méthodes séparatives (Mont-Saint-Aignan (Seine-Maritime) ; 2000-...) - Groupe de physique des matériaux (Saint-Etienne-du-Rouvray, Seine-Maritime ; 1996-....) - Laboratoire d’étude et de caractérisation des amorphes et de polymères (Saint-Etienne-du-Rouvray, Seine-Maritime ; 1974-2016)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Éric Dargent, Samuel Petit, Marc Descamps, François Puel, Emeline Dudognon, Géraldine Gouhier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transitions de phases

Matériaux amorphes

Polymorphisme (cristallographie)

Cristallisation

Mots clés libres

Cristallisation

Polymorphisme

Cas limite

Diprophylline

Matériaux amorphes

Transitions de phases

Crystal engineering

Polymorphism

Crystal structures

Diprophylline

Amorphous state

Phase transformations

Résumé

Au cours des dernières années, le domaine de la cristallisation a pris de l'importance. Avec l'amélioration de techniques analytiques, la compréhension et la prédiction de structures cristallines deviennent plus précises. Ce travail porte sur l’un des cas limites répertoriés, qui défient la compréhension de la cristallographie, du polymorphisme, des théories de transition de phases et des mécanismes de discrimination chirale. La diprophylline est une molécule chirale d’intérêt pharmaceutique, et rentre dans cette catégorie de cas limites, au moins en ce qui concerne le comportement à la cristallisation. Les compositions énantiomérique et racémique de ce système à l'état amorphe ont été traitées, afin de soigneusement étudier les transitions cinétiques en lien avec la mobilité moléculaire globale. Un protocole robuste a été élaboré afin d’étudier la mobilité moléculaire par spectroscopie diélectrique, en couvrant une gamme de température de 200 °C. L’étude comparative des échantillons purifiés a démontré que le comportement dynamique d’un seul énantiomère et du mélange racémique était très similaire. Une autre relaxation secondaire γ a été trouvée pour les échantillons contenant de la théophylline, l’impureté majeure détectée par chromatographie. De plus, cette étude démontre que la cristallisation depuis l’état vitreux se déroule en plusieurs étapes complexes. Il s’agit d’abord de la nucléation homogène et croissance d’une première population de cristaux, dont les caractéristiques sont détaillées, et qui agit comme support pour le développement de populations secondaires constituées de solutions solides métastables ayant des cinétiques de croissance plus élevées. Ces études démontrent également que la présence d’interfaces favorise la nucléation hétérogène de formes plus stables, et ce à différents taux énantiomériques.

During the last few decades, the field of crystal engineering has gained prominence. Along with the improvement of analytical techniques, the understanding and prediction of crystal structures become more and more accurate. The present work is dedicated to one of the borderline cases encountered that challenge the general understanding of crystallography, polymorphism, phase transition theories and chiral discrimination mechanisms. The chiral pharmaceutical drug diprophylline is one of them, at least for crystallization aspects. Both racemic and enantiopure compositions of this system at the amorphous state have been considered, to carefully study the kinetic transitions with respect to the global molecular mobility. A robust protocol has been established to investigate the molecular mobility by broadband dielectric spectroscopy covering a temperature range of more than 200 °C. The comparative dielectric study of the purified samples proved that the dynamic behaviors of a single enantiomer and of the racemic mixture are very similar; but another secondary relaxation γ was found in samples containing theophylline, the main impurity identified by chromatographic measurements. Additionally, the present study demonstrated that the crystallization from the supercooled melt occurs as a complex multistep process. It involves the homogeneous nucleation and growth of a first population, whose characteristics are highlighted, and which acts as support for the development of secondary populations constituted of metastable solid solutions with higher growth rates. Moreover, the conducted studies demonstrated that at various enantiomeric compositions, the presence of interfaces favored the heterogeneous nucleation of a more stable form.