Contribution à l'étude du rôle de la Sélénoprotéine T dans la maladie de Parkinson

• Auteur / Autrice : Loubna Boukhzar
• Direction : Youssef Anouar, Mohammed Errami
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 12/01/2017
• Etablissement(s) : Normandie en cotutelle avec Université Abdelmalek Essaâdi (Tétouan, Maroc)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuroendocrine EndOcrine and GeRminal DIfferentiation and Communication (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2022-....)
• Jury : Président / Présidente : Magalie Lecourtois
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nathalie Guérineau, Abdelhamid Benazzouz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuroprotecteurs

Métabolisme

Sélénium

Sélénium dans l'organisme

Système dopaminergique

Dopamine

Stress oxydatif

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Dir.biologie medecine sante

Maladie de Parkinson

Sélénoprotéine

Stress oxydant

Dopamine

Neurotoxine

Neuroprotection

Parkinson's disease

Selenoprotein

Oxydative stress

Dopamine

Neurotoxicity

Neuroprotection

Résumé

Les maladies neurodégénératives sont des pathologies progressives qui affectent le système nerveux, entraînant la mort des cellules nerveuses. Les plus connues et les plus fréquentes sont la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, mais il en existe d’autres. Toutes ces maladies se caractérisent par la perte progressive de neurones dans des régions plus ou moins localisées du système nerveux, entraînant des complications cognitives, motrices ou perceptives. La maladie de Parkinson (MP) est causée par la dégénérescence de neurones dopaminergiques de la substance noire et de leurs terminaisons nerveuses qui normalement libèrent la dopamine dans le striatum. Les deux principaux facteurs de risque communs aux maladies neurodégénératives sont l’âge et le stress oxydant. Le stress oxydant joue un rôle central dans la physiopathologie de la MP, mais les mécanismes impliqués dans le contrôle de ce stress dans les cellules dopaminergiques ne sont pas totalement élucidés. De nombreuses études montrent que les sélénoprotéines jouent un rôle central dans le contrôle de l'homéostasie redox et la protection cellulaire, mais la contribution précise des membres de cette famille de protéines au cours des maladies neurodégénératives est encore peu connue. Des études antérieures de l’Unité ont permis de découvrir le rôle essentiel d’une nouvelle sélénoprotéine, la sélénoprotéine T (SelT) dans les processus de différenciation neuronale, mais le rôle de cette sélénoprotéine dans les processus neurodégénératifs n’était pas connu. Nous avons montré d'abord que la SelT dont l’invalidation génétique est létale pendant l'embryogenèse, exerce une puissante activité oxydoréductase de type thiorédoxine. Dans un modèle cellulaire de neurones dopaminergiques, représenté par les cellules de neuroblastome SH-SY5Y, la modification de l’expression de la SelT affecte le niveau du stress oxydant et la survie cellulaire. Le traitement de souris sauvages par des neurotoxines ciblant les neurones dopaminergiques telles que le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) ou la roténone induit une expression massive de la SelT dans la voie nigro-striée, suggérant que la SelT pourrait protéger ces neurones dans les conditions de dégénérescence. En revanche, ce même traitement administré chez les souris invalidées pour la SelT dans le cerveau provoque un syndrome parkinsonien, avec apparition de symptômes moteurs confirmant donc que la présence de la SelT doit participer à la protection des neurones dopaminergiques dans des conditions mimant la MP. Les symptômes moteurs observés sont associés à un stress oxydant et une dégénérescence marquée des neurones dopaminergiques. De même, nous avons observé une diminution de la forme active de la tyrosine hydroxylase, ce qui se traduit par des taux de dopamine réduits dans le striatum des souris invalidées et traitées par les neurotoxines. Ces données montrent que la SelT est essentielle à la survie et à la fonctionnalité des neurones dopaminergiques in vitro et in vivo dans les conditions de neurodégénérescence mimant la MP. Enfin, chez les patients souffrant de la MP, nous avons observé une augmentation considérable de la SelT au niveau du caudate-putamen mais pas d’autres structures cérébrales. L’ensemble de ces résultats révèle l'activité d'une nouvelle enzyme de type thiorédoxine qui protège les neurones dopaminergiques contre le stress oxydant et empêche l’apparition précoce de symptômes moteurs sévères chez les modèles animaux de la MP. Nos données indiquent que des sélénoprotéines telles que la SelT dont les taux sont élevés chez des parkinsoniens, jouent un rôle crucial dans la protection des neurones dopaminergiques contre le stress oxydant et la mort cellulaire ouvrant ainsi la voie au développement de nouvelles stratégies de neuroprotection ciblant ces protéines dans la MP.

Neurodegenerative diseases are progressive pathologies that affect the nervous system, causing the death of nerve cells. The best known and most frequent are Alzheimer's and Parkinson's disease, but there are others. All these diseases are characterized by the progressive loss of neurons of the nervous system, leading to cognitive, motor or perceptual complications. Parkinson's disease (PD) is caused by the degeneration of dopaminergic neurons of the substantia nigra and their nerve endings that normally release dopamine into the striatum. The two main risk factors common to neurodegenerative diseases are age and oxidative stress. Oxidative stress plays a central role in the pathophysiology of PD, but the mechanisms involved in controlling this stress in dopaminergic cells are not fully elucidated. Many studies show that selenoproteins play a central role in the control of redox homeostasis and cell protection, but the precise contribution of members of this family of proteins during neurodegenerative diseases is still unknown. Previous studies performed in our laboratory have uncovered the essential role of a new selenoprotein, selenoprotein T (SelT) in the processes of neuronal differentiation, but the role of this selenoprotein in neuroprotection was not known. We first showed that SelT, whose gene knock-out is lethal during embryogenesis, exerts a potent thioredoxin-like oxidoreductase activity. In a cellular model of dopaminergic neurons, represented by SH-SY5Y neuroblastoma cells, modification of SelT expression affects the level of oxidative stress and cell survival. Treatment of wild-type mice by neurotoxins targeting dopaminergic neurons such as 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) or rotenone induced massive expression of SelT in the nigro-striatal system, suggesting that SelT could protect these neurons under conditions of degeneration. On the other hand, this same treatment given in mice invalidated for SelT in the brain caused a parkinsonian syndrome with the appearance of motor symptoms, thus confirming that the presence of SelT must participate in the protection of dopaminergic neurons under conditions mimiking PD. The observed motor symptoms are associated with oxidative stress and marked degeneration of dopaminergic neurons. Similarly, we observed a decrease in the active form of tyrosine hydroxylase, resulting in reduced dopamine levels in the striatum of invalidated and neurotoxin-treated mice. These data show that SelT is essential for the survival and functionality of dopaminergic neurons in vitro and in vivo under the conditions of neurodegeneration mimicking PD. Finally, in patients with PD, we observed a considerable increase in SelT levels in the caudate-putamen but not in other cerebral structures. Together, these results uncovered the activity of a novel thioredoxin-like enzyme that protects dopaminergic neurons against oxidative stress and prevents the early onset of severe motor symptoms in animal models of PD. Our data indicate that selenoproteins such as SelT, whose levels are increased in PD play a crucial role in protecting dopaminergic neurons against oxidative stress and cell death, thus paving the way for the development of new neuroprotection strategies targeting these proteins in PD.