Etude de cascades réactionnelles pallado-catalysées de fermeture d’allènamides et d’allylation directe de liaisons C-H et C-CO2H d’azoles, d’énamides et d’acides propioliques pour la diversité structurelle

Study of pallado-catalyzed cascades reactions for construction with allenamides and direct C-H allylation of C-H and C-CO2H bonds of azoles, enamides and propiolic acids for structural diversity

• Auteur / Autrice : Jonathan Hedouin
• Direction : Christophe Hoarau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 27/11/2017
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Saint-Etienne-du-Rouvray ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Levacher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Hoarau, Giovanni Poli, Jieping Zhu, Isabelle Gillaizeau, Jean Fournier, Cédric Schneider
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Giovanni Poli, Jieping Zhu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réactions domino

Azépines

Azocines

Indole

Isoquinoléines

Énamides

Azoles

Liaisons carbone-hydrogène

Allylation

Fonctionnalisation chimique

Palladium

Catalyseurs au palladium

Mots clés libres

Allènamide

Construction (chimie)

Liaisons C-CO2H

Acides propioliques

Diversité structurelle

1(2H)-isoquinoléïnone

Cascade reaction

Pallado-catalyzed

Build (chemistry)

Functionalization (chemistry)

C-H bond

C-CO2H bond

Propiolic acid

Structural diversity

1(2H)-isoquinolone

(2H)-isoquinoline

Résumé

Le développement de plans synthétiques de molécules de complexité variable qui utilise des réactifs aisés d’accès et qui sont économes en atomes et en étapes est constamment au cœur des préoccupations du chimiste organicien pour accroître la diversité moléculaire de façon efficace et éco-responsable. La catalyse par les métaux de transition a permis de faire des progrès considérables dans la construction et la fonctionnalisation combinées d’hétérocycles d’intérêt à valeur ajoutée dans les sciences des produits naturels et les industries pharmaceutiques et phytosanitaires. Le principe synthétique consiste en l’enchaînement de processus standards élémentaires de transformations chimiques en un seul pot au sein de la sphère catalytique métallique. Un axe de progrès contemporain repose en particulier sur l’incorporation de processus de métallation catalytique de liaisons C-CO2H et C-H. Les travaux de thèse s’inscrivent dans ce jeune domaine de recherche initié au cours de la dernière décennie par plusieurs équipes de recherche dont celle de Jieping Zhu de l’école polytechnique fédérale de Lausanne compte parmi les pionnières et les plus actives. Ils ont visé notamment à implémenter consécutivement aux processus standards de carbopalladation intramoléculaire d’ortho-halogéno allénamides de Grigg de construction d’hétérocycles azotés très variés, d’une part des réactions d’allylation directe de la liaison C-H d’hétérocycles et d’énamides et d’autre part d’allylation décarboxylante d’acides propioliques. Après avoir évalué la réactivité des complexes pi-allypalladium conjugués à un atome d’azote dans la réaction, l’allylation directe de la laison C-H d’oxadiazoles et de 1,3-diazoles à fort caractère acide ainsi que des énamides, des séquences originales de construction et d’hétéroarylation combinées pallado-catalysées d’isoquinolinones et d’indoles ont été établies. Un protocole séquencé conduit en un seul pot et basé sur la génération in situ des allénamides, qui ne sont plus isolées, suivie de la réaction de construction et d’hétéroarylation combinées pallado-catalysée a ensuite été mis au point. Il a été exploité pour la préparation d’indoles, 1(2H)-isoquinoléïnones, isoquinoléïnes mais également des hétérocycles de taille supérieure, benzo-(2H)-azépine et benzo-(2H)-azocine intégrant des oxadiazoles et oxa(thia)zoles. Une première étude d’extension du concept synthétique a finalement été ciblée sur la construction et la propargylation combinée de la large gamme d’hétérocycles azotés obtenus précédemment en utilisant les acides propioliques comme partenaire de couplage.

The design of efficient and eco-friendly atom and step-economical synthetic plans of molecules using highly available starting materials is one of major objectives of organic chemist. Transition metal catalysis has allowed a bold step to build and functionalize consecutively, through a one-pot reaction, major nitrogen-containing heterocycles which are broadly present into numerous natural products, pharmaceutics and agrochemicals. The catalysis is based upon tandem inner-sphere elemental chemical transformations and one of major current challenge is to implement catalytic metallation of C-CO2H and C-H bonds. Involved in this young field of research initiated since the past decade from sevaral groups including pioneering and high active Jieping Zhu team of the Polytechnic School of Lausanne, the present study has been directed towards the design of innovative palladium-catalyzed domino Grigg nitrogen-containing heterocycles building through ortho-halogeno allenamides intramolecular carbopalladation process followed by direct C-H allylation of heterocycles and enamides or direct decarboxylative allylation of propiolic acids. After demonstrating the reactivity of nitrogen-conjugated pi-allypalladium complex in direct C-H allylation of acidic heterocycles, first palladium-catalyzed tandem build and heteroarylation of 1(2H)-isoquinoleinone and indole from ortho-halogeno allenamides was first envisaged. Efforts were next directed to the setting up of a one-pot protocol including in situ generation of allenamide followed by palladium-catalyzed domino building and functionalization of heterocycles. It was then hugely evaluated to the preparation of indole, 1(2H)-isoquinoleinones, isoquinolins as well as high-membred ring heterocycles such as benzo-(2H)-azepine and benzo-(2H)-azocine embedding with oxadiazoles and oxa(thia)zoles. An first extended synthetic concept towards the palladium-catalyzed tandem build and propargylation of nitrogen-containing heterocycles using sevral propiolic acids as coupling partners.