Fonctionnalisation énantiosélective des isoxazolidin-5-ones α-substituées dans des conditions de catalyse par transfert de phase : accès aux acides β2,2-aminés

Enantioselective functionalization of α-substituted isoxazolidin-5-ones under phase-transfer catalytisis : an access to β2,2-amino acids

• Auteur / Autrice : Timothée Cadart
• Direction : Jean-François Brière, Stéphane Perrio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 27/10/2017
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Saint-Etienne-du-Rouvray ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Mihaela Gulea
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Brière, Stéphane Perrio, Christine Saluzzo, Cyril Bressy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oxazolidines

Synthèse (chimie)

Énantiomères

Organocatalyse

Catalyse par transfert de phase

Acides aminés

Mots clés libres

Acides β2,2-aminés

Synthèse énantiosélective

Isoxazolidin-5-ones

Β2,2-amino acid

Phase-transfer catalysis

Organocatalysis

Enansioselective synthesis

Résumé

Le principal objectif de cette thèse a été d'exploiter des isoxazolidin-5-ones α-substituées aisément accessibles comme plateformes originales pour la synthèse d'acides β2,2-aminés énantiomériquement enrichis. Pour cela, nous avons montré que la catalyse par transfert de phase, avec l'utilisation de faibles quantités (2-3 mol%) d'un sel d'ammonium quaternaire énantiopur dédié, était l'outil adéquate pour la fonctionnalisation énantiosélective de la position α des isoxazolidin-5-ones et ainsi générer un centre quaternaire stéréogène. Cette stratégie organocatalytique a été appliquée à la création de liaison Carbone-Soufre, Carbone-Carbone et Carbone-Azote avec des excès énantiomériques de bons à excellents. Des réactions d'hydrogénolyse de la liaison N-O ou bien des réactions d'ouvertures via l'attaque de nucléophiles ont conduit à la formation des acides β2,2-aminés correspondants énantiomériquement enrichis. Enfin, de nouveaux sels d'ammonium quaternaires chiraux de type tropos, faciles d'accès, ont été conçus et évalués dans les réactions d'α-sulfanylation et d'addition conjuguée énantiosélectives dans les conditions de catalyse par transfert de phase mises en place.

The main purpose of this thesis was to use readily available α-substituted isoxazolidin-5-ones as original building blocks for the synthesis of enantioenriched β2,2-amino acids. Phase-transfer catalysis approach, with low loading of an appropriate quaternary ammonium salt, was found to be the most efficient tool for the enantioselective functionalization of the α-position of isoxazolidin-5-ones, allowed thereby to generate a stereogenic quaternary center. This organocatalytic strategy was applied to C-S, C-C and C-N bond formation with good to excellent enantiomeric excess. Hydrogenolysis reactions of the N-O bond or ring-opening reactions via nucleophilic addition reaction led to the corresponding enantioenriched β2,2-amino acids formation. Finally, new easily available chiral quaternary tropos-ammonium salts were designed and evaluated for both the enantioselective α-sulfanylation and conjuguated addition reactions.