Récepteur NMDA de la barrière hémato-encéphalique : mécanisme d'action et interaction avec le tPA

NMDA receptor of the blood brain barrier : mechanism of action and interaction with tPA

• Auteur / Autrice : Anupriya Mehra
• Direction : Denis Vivien, Fabian Docagne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 01/06/2017
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Carine Ali
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Denis Vivien, Fabian Docagne, Sandrine Bourdoulous, Vincent Bérézowski, Elga De Vries
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sandrine Bourdoulous, Vincent Bérézowski

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs NMDA

Récepteurs métabotropiques

Cellules endothéliales

Activateur tissulaire du plasminogène

Neuro-inflammation

Mots clés libres

TPA

Non-conventionnel

Endothelial cells

NMDA receptor

Tissue plasminogen activator

Résumé

La neuroinflammation est un dénominateur commun de plusieurs troubles du système nerveux central. Les réactions inflammatoires sont souvent médiées par plusieurs voies de signalisation qui conduisent à l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique. L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est une serine protéase qui induit l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique. Au cours des dernières années, il a également été montré que les récepteurs NMDA situés dans les cellules endothéliales peuvent jouer un rôle crucial dans la propagation de la réaction inflammatoire.Mon travail au cours de ma thèse a mis l'accent sur la découverte des mécanismes par lesquels le récepteur NMDA effectue une médiation de l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique induite par le TPA. Dans notre première étude, nous montrons que les récepteurs NMDA endothéliaux sont des cibles thérapeutiques potentielles pour prévenir l'infiltration et l'inflammation des cellules immunitaires médiées par l'EAE. Nous montrons que l'anticorps monoclonal du récepteur NMDA spécifique à la souris, le Glunomab, pourrait protéger la barrière de la moelle épinière de dommages inflammatoires. Nous montrons également que les récepteurs NMDA sont exprimés en étroite association avec les protéines de jonction serrées dans les cellules endothéliales cérébrales. Dans notre deuxième étude, nous montrons pour la première fois que les récepteurs NMDA neuroendothéliaux peuvent présenter une action métabotropique lors de l'inflammation. Nous soulignons également que ces récepteurs sont en effet des récepteurs NMDA non conventionnels exprimant la sous unité GluN3A. En outre, nous rapportons que le tPA accélère l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique en présence d'une agoniste rare de la glycine par un mécanisme dépendant de l'activation de RhoA. Les résultats de mon projet apportent une nouvelle vision du rôle des récepteurs NMDA métabotropiques dans les cellules endothéliales cérébrales. En outre, il fournit également des détails plus précis sur l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique via l’activateur tissulaire du plasminogène.

Neuroinflammation is a common denominator of several central nervous system disorders. Inflammatory reactions are often mediated by several signaling pathways which lead to the opening of the blood brain barrier. Tissue plasminogen activator (tPA) is a serine protease induces opening of the blood brain barrier. In recent years, it has also been shown that NMDA receptors located in endothelial cells can play a crucial role in propagation of inflammatory reaction. My doctoral study focused on the finding the underlying mechanisms of action(s) by which NMDA receptor mediates tPA induced opening of the blood brain barrier. In our first study we show that endothelial NMDA receptors are potential therapeutic targets to prevent EAE mediated immune cell infiltration and inflammation. We show that NMDA receptor specific mouse monoclonal antibody Glunomab could prevent the brain spinal cord barrier from inflammatory damage. We also show that NMDA receptors are expressed in close association of tight junction proteins in cerebral endothelial cells. In our second study, we show for the first time that, neuroendothelial NMDA receptors can exhibit metabotropic mode of action during inflammation. We also highlight that these receptors are indeed GluN3A expressing non-conventional NMDA receptors. In addition, we report that tPA accelerates the opening of blood brain barrier in presence of an uncommon agonist glycine by RhoA activation dependent mechanism.My project results provide a nouvelle insight for the role of metabotropic NMDA receptors in cerebral endothelial cells. In addition it also provides more precise details of blood brain barrier opening mediated by tissue plasminogen activator.