Développement de la radiosynthèse de la [¹¹C] sulfasalazine et du radiomarquage au fluor-18 d'aminoesters via un aziridinium pour l'imagerie TEP

par Marine Morlot

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Cécile Perrio.

Soutenue le 12-12-2017

à Normandie , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Imagerie et stratégies thérapeutiques des pathologies cérébrales et tumorales (Caen ; 2017-....) (laboratoire) et de Université de Caen Normandie (établissement de préparation) .

Le président du jury était David Deniaud.

Le jury était composé de Cécile Perrio, Thierry Brigaud, Jean-Michel Chezal, Fabienne Gourand.

Les rapporteurs étaient Thierry Brigaud, Jean-Michel Chezal.


  • Résumé

    Les transporteurs d’acides aminés sont très souvent surexprimés au niveau des cellules tumorales et représentent une cible moléculaire privilégiée pour l’imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons) des cancers. Dans le but d’accéder à des radiotraceurs spécifiques de ces transporteurs, les travaux de thèse ont consisté à mettre au point - dans une première partie, une nouvelle méthode de marquage au fluor-18 d’acides aminés fluorés basée sur la déoxyradiofluoration de précurseurs hydroxyaminoesters, via un intermédiaire aziridinium, - et dans une seconde partie, le marquage au carbone-11 de la sulfasalazine, un inhibiteur sélectif des transporteurs Xc-. La réaction de déoxyradiofluoration des hydroxyaminoesters de structure sérine, méthylsérine ou hydroxyphénylalanine, facilement accessibles et stables, a permis d’obtenir à température ambiante les [18F]fluoroaminoesters correspondants avec efficacité et reproductibilité. La régiosélectivité de la réaction a été trouvée dépendante des substituants du cycle aziridinium et de la fonction amine. La radiosynthèse de la [11C]-sulfasalazine a été réalisée avec succès par couplage d’un sel de diazonium approprié avec l’acide [11C]salicylique obtenu par réaction de [11C]carboxylation d’un précurseur bismagnésien issu du iodophénol. L’automatisation de cette radiosynthèse est en cours d’optimisation afin de produire la [11C]sulfasalazine en quantité suffisante pour réaliser les études in vivo.

  • Titre traduit

    Development of radiolabelling method with fluoride-18 of fluoroaminoesters via aziridinium intermediate and radiosynthesis of [11C]sulfasalazine for PET imaging


  • Résumé

    Aminoacid transporters are often overexpressed in tumour cells and they represent molecular targets of choice for cancer imaging by Positron Emission Tomography (PET). In order to access to specific radiotracers of these transporters, the thesis project aimed at developing – in a first part, a new 18F-radiolabeling method of fluoroaminoacids based on deoxyradiofluorination of hydroxyaminoester precursors via an aziridinium intermediate – and in a second part, the radiolabelling with carbon-11 of sulfasalazine, an selective inhibiter of Xc- transporters. Deoxyradiofluorination reaction of stable and easily accessible hydroxyaminoesters possessing a serine, methylserine or hydroxyphenylalanine moiety, led to [18F]fluoroaminoesters at room temperature in high and reproducible radiochemical yields. Regioselectivity was function of the substituents on aziridinium ring and amine function. The radiosynthesis of [11C]sulfasalazine has been successfully achieved by coupling reaction of an appropriate diazonium salt with [11C]salicylic acid, obtained by [11C]carboxylation of a bismagnesium precursor from iodophenol. The automation of the radiosynthesis is in progress to produce [11C]sulfasalazine for in vivo studies.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 12-12-2022


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Informations

  • Sous le titre : Développement de la radiosynthèse de la [¹¹C] sulfasalazine et du radiomarquage au fluor-18 d'aminoesters via un aziridinium pour l'imagerie TEP
  • Détails : 1 vol. (266 p.)
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