De l’implication des cellules dendritiques myéloïdes humaines dans la physiopathologie de l’infection à polyomavirus BK

Of human myeloid dendritic cells involvement into pathophysiology of the BK polyomavirus infection

• Auteur / Autrice : Mathieu Sikorski
• Direction : Franck Halary
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie médecine santé
• Date : Soutenance le 11/12/2017
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
• Jury : Président / Présidente : Antoine Touzé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elodie Segura
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre-Gilles Merville, Nathalie Jacobs

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions hôte-pathogène

Transplantation rénale

Cellules dendritiques

Virus BK

Rein -- Transplantation

Mots clés libres

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Résumé

Le polyomavirus BK (BKPyV) est un virus ubiquitaire humain infectant environ 80% de la population mondiale. La primo-infection conduit à une persistance du virus à bas bruit dans les epithelia rénaux-urinaire. Le virus peut rester ainsi tout au long de la vie de l’individu infecté sans causer de complications. C’est un virus de l’immunodéprimé : il est la première cause d’origine infectieuse de perte de greffon chez les patients transplantés rénaux, qui reçoivent un traitement immunosuppresseur pour diminuer les risques de rejet. Chez ces patients, il se réactive et se réplique activement, causant une maladie appelée néphropathie associée au polyomavirus (PVAN). Pendant des étapes précoces de cette pathologie, le virus est retrouvé dans le sang des patients, on parle de virémie. Son maintien est corrélé à un mauvais pronostic pour les patients. Le génome du BKPyV a été détecté dans les cellules immunitaires sanguines, sans pour autant identifier une population cellulaire particulière comme porteuse du génome. Les cellules dendritiques myéloïdes (mDC), des acteurs primordiaux de l’induction et la polarisation des réponses immunes, ont été mises en évidence dans le rein, à proximité des sites de réactivation du BKPyV. Aussi, il a été montré que ces cellules infiltraient spécifiquement le rein lors d’une PVAN, sans pour autant qu’un rôle leur soit attribué. Enfin, elles ont été montrées comme étant détournées de leur fonction initiale par plusieurs virus pour aider leur infection. Basé sur ces arguments, nous avons posé la question d’une implication des mDC dans la sortie du virus du rein, conduisant in fine à l’établissement de la virémie. En testant cette hypothèse, nous avons mis en évidence la capacité des mDC humaines à fixer, internaliser et transmettre le BKPyV à des cellules permissives. Étonnamment, cette interaction ne conduit pas à la maturation des mDC immatures, posant la question d’un éventuel mécanisme d’échappement immunitaire lié au virus. Une étude plus approfondie chez des patients transplantés rénaux permettra de clarifier d’autant plus le rôle que peuvent avoir ces cellules dans cette infection.

The BK polyomavirus (BKPyV) is a ubiquitous human virus infecting 80% of the worldwide population. The primoinfection leads to a low-level and long-lasting persistence of the virus in the reno-urinary epithelia. The BKPyV reactivates in immunocompromised individuals like HIVdiseased patients or allograft recipients. It is the first infectious cause of graft loss in kidney transplanted (KTx) patients who receive immunosuppressive drugs to impair organ rejection. In KTx patients, the virus reactivates and replicates actively, leading to a disease called polyomavirus associated nephropathy (PVAN). During early steps of this pathology, the virus is found in the blood of patients, i.e. viremia. Long-lasting viremia is correlated with a poor outcome for patients. The BKPyV genome has been detected in blood immune cells, yet not identifying a particular cell population associated with the viral genome. Myeloid dendritic cells (mDC), key players in the induction and polarization of immune responses, have been described in kidney, next to BKPyV reactivation sites. Also, it has been shown that these cells infiltrate specifically the kidney during PVAN. Finally, they have been shown to be hijacked from their original function by several viruses to help their infection. Based on these observations, we wondered if mDC could be involved in the viruria, i.e. virus in the urines, to viremia transition. By investigating this hypothesis, we have shown that human mDC can bind, internalize and transmit BKPyV to permissive cells. Surprisingly, this interaction does not lead to maturation of immature mDC, asking the question of a putative immune evasion mechanism of the virus. An extensive study in kidney transplant recipients will allow clarification of the role that mDC could have in this infection.