Thèse soutenue

Etude du rôle des protéines PiT1/Slc20a1 et PiT2/Slc20a2 dans la détection du phosphate extracellulaire dans le squelette des mammifères

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Auteur / Autrice : Nina Bon
Direction : Laurent BeckSarah Beck-Cormier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
Date : Soutenance le 08/12/2017
Etablissement(s) : Nantes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
Jury : Président / Présidente : Jérôme Guicheux
Examinateurs / Examinatrices : Romuald Mentaverri
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Luc Battini, Marie Demay

Résumé

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Le phosphate (Pi) est vital pour de nombreux processus physiologiques. Un déficit prolongé en Pi provoque une hypophosphatémie conduisant à une déminéralisation osseuse, alors qu'une hyperphosphatémie entraîne des calcifications vasculaires morbides. Un contrôle adéquat de la concentration sérique de Pi est ainsi essentiel à la qualité et l'espérance de vie. La première étape de ce contrôle est la capacité de la cellule ou de l'organisme à détecter les changements des concentrations extracellulaires de Pi. Contrairement aux levures et aux bactéries, chez lesquelles les transporteurs de Pi membranaires jouent un rôle clé dans cette détection, le mécanisme reste inconnu chez les mammifères. Dans ce travail, nous avons émis l’hypothèse que les cotransporteurs Na-Pi de haute affinité, PiT1/Slc20a1 et PiT2/Slc20a2, étaient impliqués dans ce mécanisme. Dans un premier temps, nous avons montré que la délétion de PiT1 ou de PiT2 dans des ostéoblastes et des chondrocytes in vitro empêchait l’activation de la voie MAPK/ERK1-2 par le Pi. En utilisant une approche de BRET, nous avons ensuite montré que PiT1 et PiT2 pouvaient former des hétéro-dimères modulés par les variations de Pi extracellulaire, sans lien avec le transport de Pi au travers de la membrane. En utilisant des souris invalidées pour le gène PiT2, nous avons montré que PiT2 était indispensable à la régulation par le Pi de la sécrétion de FGF23, l’hormone principalement responsable du maintien de l’homéostasie du Pi. En conclusion, nos données représentent un argument fort en faveur d’un rôle clé des protéines PiTs dans la détection du Pi chez les mammifères, indépendamment de leur fonction de transport.