Utilisation du vaccin de la rougeole dans le traitement des cancers résistants aux traitements usuels : modèle du mélanome

Uses of measles vaccine for treatment of cancers resistant to conventional treatments : the melanoma model

• Auteur / Autrice : Ferdaous Allagui
• Direction : Marc Grégoire, Amel Benammar Elgaaied
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, Médecine, Santé
• Date : Soutenance le 09/01/2017
• Etablissement(s) : Nantes en cotutelle avec Université de Tunis. Faculté des sciences de Tunis
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Marie-Dominique Galibert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Makram Essafi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interféron de type I

Virus oncolytiques

Thérapie virale de cancers

Virus de la rougeole

Mots clés libres

Mélanone

Ruxolitinib

Résumé

Le mélanome métastatique reste à l’heure actuelle une pathologie agressive avec une survie moyenne de 13 mois après le diagnostic quelque soit le traitement. C’est pourquoi, la virothérapie anti-tumorale apparait comme une stratégie thérapeutique alternative. Le virus atténué de la rougeole (MV) est un candidat intéressant dans le cadre de cette stratégie. Mes travaux de thèse explorent l'utilisation du virus MV comme nouvelle stratégie de traitement du mélanome. Dans un premier temps, j’ai analysé l'effet oncolytique du MV in vitro contre un panel de lignées cellulaires de mélanome établies dans notre laboratoire. Ces lignées cellulaires présentent des niveaux variables de sensibilité à l'infection par le MV. Nous avons montré in vitro que cette sensibilité à l’infection ne peut pas être corrélée à l’expression du récepteur d’entrée spécifique du MV dans les cellules. In vivo, dans des modèles de xénogreffes de tumeurs humaines chez des souris immunodéficientes, le traitement par le MV induit des régressions tumorales importantes uniquement pour les lignées cellulaires sensibles à l’infection. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l’étude de la réponse anti-virale IFN de type I en réponse au MV, afin d’expliquer ces différences de sensibilité. Nous avons ainsi démontré que le traitement de cellules sensibles au MV par des IFN de type I permet de bloquer leur infection. A l’inverse, l’utilisation du Ruxolitinib, un inhibiteur de la signalisation de la voie IFN de type I, sur les lignées résistantes, permet de rendre celles-ci sensibles à l’infection. Ces résultats confirment le potentiel oncolytique du MV contre les cellules tumorales de mélanome et suggèrent aussi que la sensibilité des cellules de mélanome au virus MV est dépendante à la fois du niveau d’expression de CD46 et des défauts de la voie IFN de type I.

Metastatic melanoma represents the most aggressive form of skin cancer with a median survival around 13 months. Thus, antitumor virotherapy appears as a potential therapeutic alternative. Live-attenuated measles virus (MV) is a good candidate for this strategy. In this work, we explored the use of MV as a new melanoma treatment strategy. In a first part, we analyzed the oncolytic effect of MV against a panel of human melanoma cell lines established in our laboratory. These cell lines exhibited varying levels of sensitivity to MV infection that cannot be fully explained by their level of expression of CD46 receptor at their surface. In melanoma xenograft mouse models, MV treatment induced important tumor regressions for sensitive cell lines but other were completely insensitive resulting in rapid tumor growth. In a second study, we analyzed the type I IFN response in our panel of melanoma cells to explain these differences in sensitivity. We have therefore, demonstrated that treatment of sensitive cells to MV by type I IFN can block their infection, while the use of ruxolitinib, an inhibitor of type I IFN signaling, on the resistant cell lines, rendered them sensitive to MV. These results confirm oncolytic MV as a viable therapeutic option for malignant melanoma and also suggest that the sensitivity of these cells to MV is dependent on both the level of expression of CD46 and defects of the type I IFN pathway.