Le granulome à Candida : modèle de persistance pour l’étude de l’interaction hôte-pathogène

par Barbara Misme-Aucouturier

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Patrice Le Pape et de Nidia Fernanda Alvarez Rueda.

Soutenue le 05-07-2017

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Nantes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (2016-2019) (COMUE) et de Cibles et Médicaments de l'Infection, de l'Immunité (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Frédéric Dalle.

Les rapporteurs étaient Christine Imbert.

mots clés

• --
• Granulome
• Réponse immunitaire
• Relations hôte-parasite
• Candidose invasive

Résumé

Les levures du genre Candida, champignons microscopiques saprophytes de l’Homme, peuvent par leur caractère opportuniste causer des pathologies appelées candidoses. Dans le cadre des candidoses chroniques, il existe deux principaux types d’infections : les candidoses disséminées chroniques (CDC) ou hepatospleniques et les candidoses cutaneo-muqueuses chroniques (CMCD). Dans ces deux entités cliniques, la présence de granulomes a été mise en évidence mais leur rôle dans la physiopathologie est encore peu étudie. En utilisant un modèle humain in vitro de granulome fongique a Candida, nous avons caractérise la réponse granulomateuse de sujets sains immunocompétents lors de l’infection par 8 especes de Candida rencontrées en clinique (C. albicans, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. lusitaniae, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C. kefyr). Différents paramètres ont été étudiés : le nombre, la taille et la cinétique de formation des granulomes, l’évolution de la charge fongique selon les espèces, ainsi que la nature des cellules immunitaires impliquées dans la formation du granulome et la cinétique de production de cytokines. Différents profils de réponse ont été mis en évidence dont des individus qui ne contrôlent pas l’infection (persistance du pathogène) et d’autres pour lesquels il y a clairance de Candida au sein des granulomes. Nous avons pour la première fois mis en évidence une proportion plus importante de cellules T doubles positives CD4loCD8hi dans les granulomes ou l’infection persiste. Enfin, une variabilité inter et intra-individuelle dans la réponse granulomateuse et dans l’issue de l’infection elle-même a été mise en évidence.

Titre traduit

Candida granuloma : persistence model for the study of host-pathogen interaction

Résumé

Candida species, microscopic and saprophytic human fungus, can by their opportunist character cause pathologies called candidiasis. In the framework of the chronic candidiasis, there are two main types of Candida infections: chronic disseminated candidiasis (CDC) or hepatosplenic candidiasis and chronic mucocutaneous candidiasis (CMC). During these two clinical manifestations, the presence of granulomas was highlighted but their role in physiopathology is remains poorly documented. Using in vitro model of human Candida granuloma, we characterized the granulomateuse response of immunocompetent healthy subjects during infection by 8 clinically revelant Candida species (C. albicans, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. lusitaniae, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei and C. kefyr). Various parameters were followed: number, size and kinetics of granulomas formation, fungal burden evolution according to species, so the nature of immune cells involved in granulomas formation and the cytokines production. Different responses profiles were highlighted: individuals who not control infection (persistence of the pathogen) and others for which there’s Candida clearance within granulomas. For the first time, we highlighted a more important proportion of T cells CD4loCD8hi doubly positive in persistent infection granulomas. Finally, inter and intra-variability in the granulomatous response as well as the Candida infection outcome were showed.