Conception, synthèse, extraction phytochimique et étude biologique d'inhibiteurs potentiels de kinases à visées anticancéreuse

Design, synthesis, phytochemistry and biological studies of kinases inhibitors as potential anti-cancer agents

• Auteur / Autrice : Nathalie Amoussou
• Direction : Jean-Michel Robert, André Bigot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance le 22/05/2017
• Etablissement(s) : Nantes en cotutelle avec Université d'Abomey-Calavi (Bénin)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles et Médicaments des Infections et de l'Immunité (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Tomasi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Tomasi, Philippe Chavatte

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aurora kinase B

DYRK1A (enzyme)

Protéines kinases

Cancer -- Prévention

Mots clés libres

Haspin

Résumé

Les protéines kinases constituent un groupe d’enzymes jouant un rôle essentiel dans la physiologie cellulaire. La kinase Haspin est une sérine/thréonine kinase appartenant au groupe des protéines kinases atypiques. A ce jour, son seul substrat connu est l’histone H3. Elle joue un rôle important au cours de la mitose notamment dans la cohésion des chromosomes. Du fait de ce rôle primordial, la kinase Haspin constitue une cible de choix dans la thérapie anticancéreuse. Ce travail a pour objectif principal la valorisation des structures d’origine naturelle dans une application antiproliférative ou immunomodulatrice potentielle. Elle est organisée en deux parties: -la première partie est constituée d’un travail de pharmacomodulation d’une structure connue pour améliorer ses caractéristiques physico-chimiques ainsi que son activité biologique. Le modèle utilisé, une structure 8-amino-4-oxo-3,4-dihydro-5H-pyridazino[4,5- b]indole, est inspiré du scaffold fourni par les grossularines A et B. Les nouveaux analogues synthétisés ont été testés sur un panel de kinases et sur deux lignées cancéreuses. -la deuxième partie repose sur l’étude d’extraits éthanoliques de cinq plantes de la pharmacopée traditionnelle béninoise : Amaranthus spinosus, Momordica charantia, Boerhaavia erecta, Boerhaavia diffusa et Combretum paniculatum. Les tests phytochimiques réalisés ont permis d’identifier les différents groupes de métabolites contenus dans ces plantes. Un test de toxicité aiguë a aussi été réalisé avec ces extraits. Après fractionnement de l’extrait total de Combretum paniculatum, les différentes fractions ont été testées sur un panel de kinases.

Proteins kinases constitute a large group of enzymes that catalyze that play an essential role in the several cellular processes. Haspin, a serine/threonine kinase, is often classified as an atypical member of eukaryotic protein kinase family. The only substrate of Haspin identified to date is histone H3. Haspin plays an important role during mitosis and appears to be vital for maintaining chromosome cohesion. Due to it important role during mitosis, Haspin may have therapeutic utility in treating cancer. The aim of this work was to identify and valorize natural product as effective anti-cancer agents. This work is divided in two parts: - Firstly, we modulated a known structure to improve physico-chemical characteristics as well as biological activity. 8-amino-4-oxo-3,4-dihydro-5H-pyridazino[4,5- b]indole scaffold based on the grossularines A and B structure was designed. These new analogs were tested against many kinases and also evaluated against two human cancer cell lines. - In the second part, we studied five Beninese traditional medicine plants extracts: Amaranthus spinosus, Momordica charantia, Boerhaavia erecta, Boerhaavia diffusa and Combretum paniculatum. Phytochemical studies revealed that these plants have several active constituents. Acute toxicity studies were performed with plants extracts. After fractionation of the total extract of Combretum paniculatum, the various fractions were tested against many kinases.