Conception, synthèse et évaluation des dérivés d'aminobenzosubérone comme inhibiteurs potentiels des aminopeptidases de la famille M1

Design, synthesis and evaluation of aminobenzosuberone derivatives as potential inhibitors of aminopeptidases of the M1 family

• Auteur / Autrice : Mounir Al-Masri
• Direction : Céline Tarnus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 20/10/2017
• Etablissement(s) : Mulhouse
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie organique et bioorganique - Laboratoire de chimie organique et bioorganique EA 4566
• Partenaire(s) de recherche : : École nationale supérieure de chimie (Mulhouse, Haut-Rhin)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aminopeptidase N

Pharmacocinétique

Métalloprotéinases

Aminopeptidases

Mots clés libres

Aminopeptidase

Metalloprotease

Aminobenzosuberone

Inhibition

Pharmacocinétique

Pharmacodynamique

APN, PfAM1, ERAPs, IRAP

Aminopeptidase

Metalloprotease

Aminobenzosuberone

Inhibition

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

APN, PfAM1, ERAPs, IRAP

Résumé

Les aminopeptidases de la famille M1 sont des protéases qui catalysent l’hydrolyse d’une liaison peptidique en position N-terminale. Ce sont des métalloprotéases avec un ion zinc dans leur site actif conservé dans tous les membres de cette famille de protéine. Ces enzymes sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques normaux, mais également dans des désordres métaboliques, tels que la progression tumorale, des maladies auto-immunes, ainsi que dans des infections virales, bactériennes et parasitaires. Pour ces raisons, ces aminopeptidases sont considérées comme des cibles thérapeutiques potentielles pour traiter ou diagnostiquer diverses maladies. En 2006, le laboratoire a découvert le châssis moléculaire de type 3-amino-2-benzosubérone inhibant puissamment et sélectivement et un des membres de cette famille d’aminopeptidases, à savoir l’APN. La conception et la synthèse des dérivés de ce châssis moléculaire comme inhibiteurs potentiels et sélectifs pour cinq autres membres de la famille M1 (APN, ERAP1/2, IRAP et PfA-M1) est au cœur de ce travail. Des études pharmacologiques, pharmacocinétiques jusqu’aux essais précliniques ont été menées et leurs résultats seront présentés dans le cas de l’inhibition de PfA-M1.

Aminopeptidases of the M1 family are proteases that catalyze the hydrolysis of a peptide bond in the N-terminal position. These are metalloproteases with a zinc ion in their active site conserved in all members of this protein family. These enzymes are involved in many normal physiological processes, but also in metabolic disorders, such as tumor progression, autoimmune diseases, as well as in viral, bacterial and parasitic infections. For these reasons, these aminopeptidases are considered potential therapeutic targets for treating or diagnosing various diseases. In 2006, the laboratory discovered the powerful and selectively inhibiting 3-amino-2-benzosuberone molecular chassis and one of the members of this family of aminopeptidases, namely the APN. The design and synthesis of derivatives of this molecular chassis as potential and selective inhibitors for five other members of the M1 family (APN, ERAP1 / 2, IRAP and PfA-M1) is at the heart of this work. Pharmacological, pharmacokinetic and preclinical studies have been conducted and their results will be presented in the case of PfA-M1 inhibition.