Synthèse et évaluation de lipophénols deutérés, un nouveau concept pour réduire les stress oxydant et carbonylé dans les maladies rétiniennes

Synthesis and evaluation of lipophenols derivatives, a new concept to reduceoxidative and carbonyl stress damages in retinal pathologies

• Auteur / Autrice : Mélissa Rosell
• Direction : Jean-Marie Galano, Joseph Vercauteren
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie biomoléculaire
• Date : Soutenance le 20/11/2017
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Figadère
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marie Galano, Joseph Vercauteren, Bruno Figadère, Olivier Dangles, Pierre-Yves Renard, Céline Crauste
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Dangles, Pierre-Yves Renard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides gras insaturés

Rétinopathies

Stress oxydatif

Mots clés libres

Stress oxydant

Stress carbonylé

Lipophénols

Maladies rétiniennes

Acides gras polyinsaturés

Oxidative stress

Carbonyl stress

Lipophenols

Retinal pathologies

Polyunsaturated fatty acids

Résumé

Les stress oxydant et carbonylé interviennent dans le mécanisme physiopathologique de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et de la maladie de Stargardt, constituant ainsi une cible thérapeutique intéressante. Une molécule lead de type lipophénol a préalablement été mise en évidence. Cette molécule est composée d’une partie phénolique de type alkylphloroglucinol, et lipidique de type oméga-3 (acide docosahexaènoïque, C22:6, ω3, DHA). Afin d’améliorer l’activité antioxydante de ce lipophénol, la synthèse totale de deux DHA deutérés en positions bis-allyliques a été réalisée. Leurs couplages au phloroglucinol alkylé a ensuite conduit aux dérivés lipophénoliques deutérés correspondants. L’impact des deutériums sur la diminution de la toxicité cellulaire et de la peroxydation lipidique a ensuite été mis en évidence lors d’une évaluation biologique in vitro réalisée en cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien.

Age Related Macular Degeneration (AMD) and Genetic Stargardt’s disease share a common cytotoxic mechanism involving carbonyl and oxidative stress. Hence both stresses represent promising therapeutic targets. A lipophenol lead molecule has been previously highlighted. This molecule is composed by an alkylphloroglucinol moiety and a lipid part which is a polyunsaturated fatty acid, the docosahexaenoic acid (DHA, C22:6, ω3). In order to improve the antioxidant activity of this lipophenol, the total synthesis of two deuterated DHA on bis-allylic positions was performed. The cross-coupling between the deuterated DHA and the alkylphloroglucinol moiety led to the corresponding deuterated lipophenols. The impact of the deuterium to limit the cell toxicity and the lipid peroxidation was highlighted thanks to in vitro biological studies performed on retinal pigment epithelium cell line.