Impact du sepsis et de l'épuration extra-rénale sur la pharmacocinétique des antibiotiques.

Impact of septic shock and renal replacement therapy on antimicrobial pharmacokinetics and pharmacodynamics

• Auteur / Autrice : Claire Penetrat-Roger
• Direction : Jean-Yves Lefrant, Laurent Muller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 18/12/2017
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dysfonctions des Interfaces Vasculaires (Nîmes)
• Jury : Président / Présidente : Samir Jaber
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Lefrant, Laurent Muller, Didier Journois, Olivier Mimoz, Bernard Allaouchiche
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Didier Journois, Olivier Mimoz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sepsis

Pharmacodynamie

Hémodialyse

Antibiotiques

Pharmacocinétique

Mots clés libres

Pharmacocinétique

Antibiotiques

Épuration extra-rénale

Pharmacodynamie

Sepsis

Pharmacokinetics

Antibiotics

Renal replacement therapy

Pharmacodynamics

Sepsis

Résumé

Le bon usage des antibiotiques en réanimation est un véritable défi. Le sepsis et l’épuration extra-rénale peuvent modifier le comportement des anti-infectieux exposant le patient au risque de sous ou de surdosage. Une meilleure compréhension des altérations liées au sepsis et aux défaillances d’organe permet d’adapter les posologies d’antibiotiques. L’augmentation des posologies d’antibiotiques est nécessaire à la phase initiale du sepsis en raison d’un volume de distribution augmenté. Les adaptations posologiques vont ensuite dépendre des propriétés physico-chimiques de l’anti-infectieux plus que du type d’épuration extra-rénale appliquée. La modélisation pharmacocinétique de population couplée à des simulations de Monte Carlo est une approche pharmaco-statistique élaborée permettant de définir pour une population spécifique les paramètres influençant la PK de l’antibiotique et de prendre en considération la variabilité inter-individuelle. Cette analyse permet également de tester différents schémas posologiques pour un antibiotique donné afin de déterminer la posologie optimale en fonction de différentes fonctions d’organe et selon la susceptibilité des germes traités. La prescription individualisée faisant appel à des logiciels de modélisation PK/PD pourrait permettre à l’avenir d’optimiser l’utilisation des antibiotiques tant en terme d’efficacité que de toxicité tout en limitant l’émergence de résistance.

Prescribing antibiotics in an appropriate way is a massive challenge for the intensivists. Sepsis and renal replacement therapy may alter antibiotics pharmacokinetics exposing critically ill patients to under or overdosing. A better understanding of sepsis and organ failure related alterations could help optimizing antibiotic drug dosing. Increased dosing regimens are often necessary at the early phase of sepsis due to increased volume of distribution. Dosing adjustment will then depend on the physicochemical properties of the anti-infective agent rather than renal replacement therapy modalities. A population pharmacokinetic analysis coupled to Monte Carlo simulations consists in a pharmaco-statistic approach aiming to identify covariates influencing antibiotics PK and to consider inter-individual variability. This analysis allows testing different dosing scenarios to determine the optimal dosing regimen according to different levels of organ dysfunction and according to pathogen susceptibility. Individual drug dosing optimisation, using PK/PD modelling software could improve antibiotic efficacy while limiting antibiotic-related toxicity and antimicrobial resistance.