Étude in vitro et in vivo des interactions hôte/pathogènes dans un modèle de co-infection VRS/S pneumoniae

Host-pathogens interactions during RSV / S. pneumoniae infection immune response and p53 pathway

• Auteur / Autrice : Daniela Bandeira Brancante Machado
• Direction : Glaucia Paranhos-Baccala, Olivier Terrier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie
• Date : Soutenance le 12/12/2017
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des pathogènes émergents (Lyon) - Laboratoire virologie et pathologie humaine
• Jury : Président / Présidente : Renaud Mahieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Glaucia Paranhos-Baccala, Olivier Terrier, Renaud Mahieux, Ronan Le Goffic, Jean-Christophe Bourdon, Marilda Siqueira
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ronan Le Goffic, Jean-Christophe Bourdon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réponse immunitaire

Pneumocoque

Virus respiratoire syncytial humain

Mots clés libres

VRS

S. pneumoniae

Co- infection

Réponse immune

P53 pathway

RSV

S. pneumoniae

Co-infection

Immune response

P53 pathway

Résumé

Les infections aiguës des voies respiratoires inférieures constituent la troisième cause de décès dans la population mondiale, avec 3,2 millions de décès. Parmi cette mortalité, au tour de 1 million c’était des enfants de moins de 5 ans, représentant la première cause de mortalité dans ce groupe d’âge, selon l'OMS en 2015. Le virus respiratoire syncytial (VRS) est considéré comme un agent étiologique important dans le millieux pediatric et les estimations sont que ce virus cause 3 million d’hospitalization par an. Un aspect important du pronostic des infections virales est le rôle de co-infection bactérienne. La combinaison d’agents viraux et bactériens a été signalée entre le VRS et les bactéries Streptococcus pneumoniae. En raison de l’importance clinique de cette co-infection et le taux élevé de circulation du VRS, il est important de comprendre comment le système immunitaire est affecté à l'infection de ces deux agents pathogènes. Notre étude identifie la réponse immunitaire dans les macrophages, ainsi comme les interactions entre le VRS et le facteur de transcription p53. Les résultats montrent un profil particulier a cette co-infection mixte dans le macrophages et des modifications dans la réponse immune innée que nous a permis de mieux comprendre les mécanismes de pathogenèse du VRS dans les cellules épithélial pulmonaires en regardant la régulation de p53. Dans la dernière partie, nous avons évalué l'impact direct de l’infection mixte chez les primates non-humain et ce modèle nous a montré les difficultés et complexités des établir une pneumonie sévère.

Respiratory viruses play a leading role in the etiology of respiratory infections. Currently, respiratory syncytial virus (RSV) is generally considered to be the etiologic agent of respiratory disease in pediatric importance, as children can develop bronchiolitis and pneumonia when infected with the virus. The first RSV infection occurs in the first two years of life in about 95% of children, with the peak incidence occurring in the first few months of life. An important aspect of the prognosis of viral infections is the role of bacterial co-infection. The combination of viral and bacterial agents has been reported between RSV and Streptococcus pneumoniae bacteria. Because of the clinical importance of this co-infection and the high rate of RSV circulation, it is important to understand how the immune system is affected by the infection of both pathogens. Our study was designed to evaluate the immune response in macrophages, in addition to interactions between RSV and p53 transcription factor. The results show a particular profile of this mixed co-infection in macrophages and p53 regulation that implies several modifications in the innate immune response and that allowed us to better understand the mechanisms of pathogenesis of RSV in pulmonary epithelial cells. In the last part, we evaluated the direct impact of mixed co-infection in non-human primates and this model showed us the difficulties and complexities of establishing severe pneumonia.