Rôle des récepteurs de l'autophagie sélective dans la modulation de la signalisation NF- κB par l'oncoprotéine Tax du virus HTLV-1

Involvement of selective autophagy receptors in the modulation of NF-κB signaling by the HTLV-1 Tax oncoprotein

• Auteur / Autrice : Aurélien Schwob
• Direction : Chloé Journo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie
• Date : Soutenance le 13/07/2017
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Patrice Gouet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Chloé Journo, Patrice Gouet, Lucile Espert, Claudine Pique, Philippe Afonso, Évelyne Manet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lucile Espert, Claudine Pique

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autophagie

HTLV-1 (virus)

Mots clés libres

HTLV-1

Tax

Oncogenèse virale

Signalisation

P62

NF-κB

Autophagie

Plateformes de signalisation

HTLV-1

Tax

Viral oncogensis

Signaling

P62

NF-κB

Autophagy

Signaling platforms

Résumé

L’activation constitutive de la voie NF-κB est une étape cruciale dans le processus de transformation des lymphocytes T par le virus humain T-lymphotrope de type 1 (HTLV-1). La protéine virale Tax y joue un rôle majeur en recrutant la protéine régulatrice IKKγ. De précédents travaux effectués par notre équipe ont montré que l’activation de la voie NF-κB parTax est promue par le recrutement des facteurs celluaires Optineurine (OPTN) et Tax1-binding protein 1 (TAX1BP1), deux protéines récemment décrites comme des membres de la famille de récepteurs autophagiques Sequestosome-Like Receptors (SLR), posant la question des liens fonctionnels entre la signalisation NF-κB et la machinerie autophagique.Notre étude décrit l’interaction de Tax avec le récepteur p62, autre membre de la famille des SLR. L’interaction est directe et indépendante de l’ubiquitination de Tax. Les facteurs Tax, p62 et IKKγ forment des complexes localisés au niveau de membranes autophagiques. Le facteur p62 promeut spécifiquement l’activation de la voie NF-κB médiée par Tax. Étonnamment, la sur-expression de p62 limite la capacité de Tax à activer la voie NF-κB, en induisant la déplétion cytosolique de Tax. Ces résultats indiquent que p62 peut exercer des effets antagonistes sur Tax selon son taux d’expression. Des données préliminaires suggèrent que Tax lie également d’autres membres de la famille des SLR, avec des conséquences variables sur l’activation de la voie NF-κB.Ce travail apporte des connaissances nouvelles concernant les relations entre Tax, la signalisation NF-κB et la machinerie autophagique, suggérant l’utilisation des membranes autophagiques comme plateformes de signalisation virale.

NF-κB constitutive activation is a key step in the HTLV-1-mediated T lymphocytes transformation process. This activation is mainly driven by the viral protein Tax, which recruits the IKKγ regulator factor. Previous work performed in our lab showed that Tax-induced NF-κB activation is promoted by the interaction with several cellular factors such as Optineurin (OPTN) and Tax1-binding protein 1 (TAX1BP1), two members of the Sequestosome-Like Receptors (SLR) family, rising the hypothesis of functional interplay vetween NFκB signaling and the autophagic pathway.Our study demonstrates that Tax interacts with the p62 receptor, which is another SLR member, in a direct, ubiquitin independent manner. Tax and p62 form complexes located at autophagic membranes, together with IKKγ. P62 potentiates the Tax-mediated NF-κB activation. Unexpectedly, p62 over-expression inhibits Tax-mediated NF-κB activation by inducing Tax cytoplasmic depletion. These results show that p62 plays a dual role on Tax in a dose-dependent manner. Preliminary data suggest that Tax is also able to interact with other SLR, with various consequences on activation of the NF-κB pathway.This work contributes to the further caracterization of the complex interplay between Tax, NF-κB signaling and the autophagic pathway, suggesting the use of autophagic membranes as viral signaling platforms.