Rôle du TLR9 et des lymphocytes B dans l'échappement du virus de l'hépatite B à l'immunité innée

Résumé

L'infection chronique par le virus de l’hépatite B (HBV) est un problème de santé majeur dans le monde et peut conduire à la cirrhose et à l’hépatocarcinome. Des réponses défectives des cellules T ont été démontrées, mais les événements précis qui peuvent contribuer à l'insuffisance des réponses des cellules B restent à déterminer. L'expansion et la différenciation optimales des cellules B reposent sur l'activité du récepteur Toll Like Receptor 9 (TLR9) qui détecte l'ADNdb et est exprimée chez l'homme principalement par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et les cellules B. L'impact de HBV sur TLR9 dans les cellules B humaines reste à explorer. Dans cette étude, nous avons exploré les effets de HBV sur l’expression et les fonctions médiées par TLR9 dans les cellules B humaines en utilisant une lignée cellulaire de cellules B ainsi que des lymphocytes B primaires. De plus, on a corroboré nos résultats dans une cohorte de patients HBV chroniques. L'expression de TLR9 a été réduite chez les toutes les sous-populations de cellules B du sang périphérique, exposées au VHB. Les fonctions des cellules B médiées par TLR9 comme la prolifération et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires ont été abrogées en présence de HBV. Nos résultats montrent que l’antigène de surface HBsAg inhibe la phosphorylation du facteur de transcription CREB qui ne peut plus se lier sur son site CRE situé sur le promoteur TLR9 ce qui affecte la transcription de ce dernier. Enfin, nous avons corroboré nos résultats in vitro dans une cohorte de porteurs chroniques du HBV et constaté que l'expression et la fonction de TLR9 étaient significativement diminuées. Nos résultats révèlent le mécanisme qui induit une réponse immunosuppressive par HBV sur la fonction TLR9 dans les cellules B humaines, ce qui peut contribuer à la persistance de ce virus chez l'hôte et la complication de la phase chronique de la maladie

mots clés

Titre traduit

The role of TLR9 and B cells in innate immune escape by hepatitis B virus
Résumé

Chronic HBV infection is a major health problem worldwide. Ineffective T cell and antibody responses have been demonstrated, yet the precise events that may contribute to insufficient B cell responses remain to be determined. Optimal B cell function, expansion and differentiation rely on Toll Like Receptor 9 (TLR9) activity which senses dsDNA and is expressed in human mainly by plasmacytoid dendritic ( pDC) and B cells. The impact of HBV on TLR9 in human B cell subsets remains to be explored.Here, we investigated the effects of HBV on TLR9 function in human B cells. Both primary and B cell lines were used to analyze the effect of HBV on TLR9 expression and function. These results were corroborated in a cohort of chronically infected HBV patients. TLR9 expression was reduced in all peripheral blood B cells subsets exposed to HBV. B cell function mediated by TLR9, such as proliferation and pro-inflammatory cytokines secretion were abrogated in the presence of HBV. Our results show that the viral surface antigen HBsAg inhibited the phosphorylation of the transcription factor CREB which could no longer bind the CRE site located on the TLR9 promoter. Finally, we corroborated our in vitro findings in a cohort of chronic HBV carriers (CHB) and found that TLR9 expression and function were significantly suppressed.Our findings reveal the mechanism that induces an immunosuppressive response by HBV on TLR9 function in human B cells, which may contribute to HBV persistence in the host