L'encéphalite à auto-anticorps anti-NMDAR, un modèle de synaptopathie

NMDAR Encephalitis, a model of synaptopathy

• Auteur / Autrice : Aude Chefdeville
• Direction : Jérôme Honnorat, Virginie Desestret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 11/12/2017
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut NeuroMyoGène (Lyon ; 2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Marlène Wiart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Honnorat, Virginie Desestret, Damien Ricard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Castel, Grégory Jouvion

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tératomes

Autoanticorps

Encéphalite

Mots clés libres

Encéphalite

Autoanticorps

NMDAR

Tératome

Encephalitis

Autoantibodies

NMDAR

Teratoma

Résumé

Que se passe-t-il quand le système immunitaire attaque le cerveau ? Dans l'encéphalite à autoanticorps dirigés contre les récepteurs NMDA, le système immunitaire des patients dysfonctionne : au lieu de produire des anticorps pour combattre des organismes pathogènes, le système immunitaire produit des anticorps qui attaquent une protéine spécifique dans le cerveau des patients, les récepteurs NMDA. Ces récepteur sont indispensables à la mémoire et sont impliqués dans diverses maladies (schizophrénie, maladie d'Alzheimer). Les patients atteints d'encéphalite à autoanticorps dirigés contre les récepteurs NMDA souffrent de troubles neuropsychiatriques sévères (hallucinations, paranoïa, mouvements anormaux, épilepsie, amnésie, etc.) et la gravité de leur état de santé nécessite une prise en charge en réanimation. Malgré cette sévérité, 8 patients sur 10 récupèrent avec un traitement adapté. Les patients souffrant de cette maladie sont majoritairement des jeunes femmes porteuses d'une tumeur des ovaires. Le premier objectif de ma thèse est de comprendre le rôle de cette tumeur dans le dysfonctionnement du système immunitaire de ces patientes. Mon second objectif est de comprendre comment les autoanticorps attaquant les récepteurs NMDA vont perturber le fonctionnement du cerveau. Apporter des éléments de réponse à ces questions permettra à terme d'améliorer la prise en charge des patients

Anti-NMDA receptor (NMDAR) encephalitis is a rare but severe neuropsychiatric disorder initially described by J. Dalmau and colleagues in 2007. Anti-NMDAR encephalitis is defined by a clinical picture of encephalitis associated with the presence of IgG directed against the GluN1 subunit of NMDAR (NMDAR-Abs) in the cerebrospinal fluid (CSF) of patients. This disorder predominantly affects young women. Clinical presentation usually includes psychiatric symptoms and/or neurological symptoms often accompanied by decreased responsiveness and autonomic instabilities during the course of the disease . Despite the severity of the disease, 81% of patients recover fully or with mild sequels . 38% of patients had an underlying neoplasm, 94% of which were ovarian teratomas , indicating a role for this tumor in the immunopathogenesis of the disease. Studies in vitro and on animal models have demonstrated the pathogenicity of NMDAR-Abs but more studies are required to decipher the pathological role of anti-NMDAR antibodies. Two main research focuses have emerged in our group: understanding the events leading to the immune dysregulation in the ovary teratoma and identifying the pathological element(s) and how they act at the molecular and cellular levels to cause the broad neurological spectrum of symptoms observed in patients. My PhD was especially focused on 1) understanding the involvement of the underlying ovary teratoma in the triggering of the immune response during anti-NMDAR encephalitis and 2) studying the impact of prolonged exposure of the neuronal network to patients’ NMDAR-Abs and the potential involvement of microglial cells in the physiopathology of the disease